지방조직은 대사작용, 염증 및 암의 진행에 영향을 끼치는 렙틴(leptin) , 에스트로겐(estrogen) 같은 호르몬을 분비하므로 지금은 갑상선이나 췌장과 같은 내분비기관(endocrine organ)의 하나로 인식되고 있습니다. 우리는 이제 종양의 성장이 섬유아세포(fibroblasts), 면역세포, 세포외기질(extracellular matrix) 같은 종양미세환경과 종양의 상호작용에 의해 조절됨을 알고있습니다.
지방조직은 아디포카인(adipokines)이라고 하는 다양한 사이토카인(cytokines)을 분비합니다. TNF-α (종양괴사인자-알파), IL-6(인터류킨-6), 렙틴(leptin) 같은 대부분의 아디포카인(adipokines)은 염증유발성(pro-inflammatory)입니다. 주요한 한 가지 예외라면, 아디포넥틴(adiponectin)은 인슐린 감수성을 높여주고, 허혈손상(ischemic injury)으로부터 심혈관조직을 보호하는 항염증, 항암 아디포카인입니다. 염증유발성 아디포카인은 지방조직에서 만성의 낮은 수준의 염증을 증가시킬 수 있습니다. 종양에 관여된 지방세포 역시 염증에 기여합니다. 염증을 일으킨 종양관여 지방조직은 종양의 성장과 혈관신생(angiogenesis)을 촉진하는 대식세포(macrophages)의 저장고입니다.
지방 미세환경은 여느 다른 암처럼 전립선암의 진행에 작용하는 신호경로에 관여합니다. 전립선주위 지방조직(periprostatic adipose tissue: PPAT)은 전립선을 둘러싸고 있으며, 전립선암세포의 증식과 공격성(aggressiveness)을 촉진시킵니다. 증식하는 전립선 종양세포는 자주 전립선을 넘어 이 지방 저장고 쪽으로 확장됩니다. 분명, 종양-PPAT 간의 상호작용은 성장인자, 아디포카인(사이토카인), 케모카인, MMPs(메트릭스 메탈로프로티나제) 및 염증매개체의 생산을 촉진하며, 이는 결국 종양이 성장하고 전이되도록 조성합니다.
최근 한 연구보고는 전립선종양이 PPAT에게 종양의 성장과 공격성에 우호적인 여러 인자들을 생산하도록 지시한다는 것을 보여줍니다. 연구에서는 종양-PPAT 간의 교차대화(crosstalk)가 전립선암의 진행에 관련된 아디포카인(오스테오폰틴, TNF-α, IL-6)의 생산을 촉진하고, 항염증, 항암성 아디포카인인 아디포넥틴(adiponectin)의 발현은 감소시킨다는 결과를 보여줍니다. IL-6는 안드로겐 의존성에서 안드로겐 비의존성 표현형으로 전환되는데 관여합니다. 안드로겐 비의존성 단계에서는 혈중 IL-6가 크게 증가하는 것으로 나타납니다. 또한 IL-6는 STAT3를 경유하여 VEGF(혈관내피세포증식인자)를 활성화시킴으로써 종양의 혈관신생(angiogenesis)을 촉진합니다.
이 연구결과에서는 종양-PPAT 간의 상호작용에 의해 오스테오폰틴(osteopontin) 단백질의 발현이 13배나 현저히 상향조절되었습니다. 세포외기질 단백질의 일종인 오스테오폰틴(osteopontin)은 세포의 부착(attachment)과 이동(migration)을 촉진시킵니다. 또한 오스테오폰틴은 대식세포(macrophages)를 통한 IL-1, IL-6 및 TNF-α 같은 염증성 사이토카인의 발현을 촉진시킵니다. 오스테오폰틴 발현이 증가하면 종양의 성장과 확산이 촉진됩니다. 게다가 오스테오폰틴은 또한 생체무기질화(biomineralization), 파골세포(osteoclast)의 분화 및 골흡수(낡은 뼈를 녹여 흡수하는 작용)에 중요한 역할을 합니다. 높은 수준의 혈중 오스테오폰틴은 종양의 저산소상태(hypoxia), 전이(metastasis) 및 불량한 예후(prognosis)와 관련되어 있습니다. 호르몬불응성(안도르겐 비의존성) 전이성 전립선암 환자는 국소적 전립선암 환자에 비해 오스테오폰틴 수준이 상당히 높게 나타납니다.
Obesity and prostate cancer: gene expression signature of human periprostatic adipose tissue.
Obesity-related systemic factors promote an invasive phenotype in prostate cancer cells.
Interleukin-6 promotes androgen-independent growth in LNCaP human prostate cancer cells.
Interleukin-6: a multifunctional targetable cytokine in human prostate cancer.
Role of the metastasis-promoting protein osteopontin in the tumour microenvironment.
Increased expression of osteopontin contributes to the progression of prostate cancer.
Role of osteopontin in adhesion, migration, cell survival and bone remodeling.
Pre- and post-translational regulation of osteopontin in cancer.
또한 전립선주위 지방조직(PPAT)은 전구 MMP9을 생산하고 분비합니다. 대부분 MMP(메트릭스 메탈로프로티나제)는 세포외 단백질가수분해효소(proteinases)에 의해 절단될 때 활성화되는 불활성의 전구효소 형태입니다. 전립선암 세포에서 MMP9은 원론적인 MMP이며, MMP2도 역시 발현됩니다. MMP계열 단백질은 종양의 발달에서 세포외부 리모델링(remodeling)과 전이를 포함한 다단계의 암 진행에 관여합니다.
더욱이, PPAT는 전립선암 세포의 생존과 이동을 촉진하기 위해 STAT-3 신호경로를 활성화시킵니다. STAT-3는 렙틴(leptin) 신호경로에 극히 중요하며, STAT-3의 상시 활성화는 세포의 증식촉진, 세포자멸사(apoptosis) 방지, 혈관신생촉진 및 종양 면역회피(immune evasion)에 작용하는 특정 표적유전자를 유도합니다. 또한 PPAT에서 분비된 오스테오폰틴과 MMP9은 모두 안드로겐 비의존성(호르몬불응성) 전립선암 세포에서 VEGF와 안지오스타틴(angiostatin)의 분비조절을 통한 혈관신생(angiogenesis)에 관련되어 있습니다. 낮은 수준의 오스테오폰틴과 MMP9에 비해 상향조절되어 분비된 오스테오폰틴과 MMP9은 종양증식과 혈관신생을 증가시키는 데 연관되어 있습니다.
Human periprostatic adipose tissue promotes prostate cancer aggressiveness in vitro.
Periprostatic adipose tissue as a modulator of prostate cancer aggressiveness.
The multifaceted roles of osteopontin in cell signaling, tumor progression and angiogenesis.
종양세포는 적응적 이점을 부여하는 유전적 및(또는) 후생유전적 변화의 획득을 통해 변화하며, 전이적 적합환경이 재형성됩니다. 대부분의 전립선암은 안드로겐(남성호르몬) 의존 상태로 시작됩니다. 그러나, 시간이지나면 결국 모든 종양은 안드로겐 비의존성이 되고, 더 이상 호르몬요법에 반응하지 않게됩니다. 안드로겐 비의존성(호르몬불응성) 전립선암의 판정은 안드로겐 차단요법(ADT)을 받는 중에도 암이 진행되고, 혈중 PSA(전립선특이항원) 수치의 지속적인 상승과 기존의 암의 진행, 또는 새로운 전이의 출현 같은 증상이 한 가지 또는 복합적으로 나타나는 경우에 판정을 내립니다.
전립선암 세포의 성장과 분열에 관한 점화스위치 역할의 단백질인 안드로겐 수용체(androgen receptor)는 적응능력의 총지휘자입니다. 세포성장이 안드로겐 의존성에서 안드로겐 비의존성으로 이전하게 되는 것은 부분적으로 안드로겐 수용체가 후자에서는 전자와는 완전히 다른 유전자군(set of genes) 작동스위치를 켜기때문입니다. 히스톤탈아세틸화효소(HDAC) 계열의 일원인 HDAC6 (Histone deacetylase 6)는 주로 HSP90 (heat shock protein 90)의 아세틸화 조절을 통해 안드로겐수용체의 과민성(hypersensitivity)과 핵 국소화(nuclear localization)를 조절합니다.
안드로겐 비의존성(호르몬불응성) 종양세포는 그들의 생존과 확산을 위해 종양미세환경에 의해 분비되는 성장인자, 아디포카인(사이토카인), 케모카인(chemokines), MMPs 및 염증매개체에 의존하게 됩니다. 그러므로 전립선암 종양은 자신들의 주위 미세환경을 바꿀 수 있으며, 바뀐 미세환경은 종양의 성장과 확산을 촉진시킬 수 있습니다. 전립선주위 지방조직(PPAT)은 아마도 “촉진’ 또는 “강화”를 넘어 직접적인 역할을 할 것입니다. 우리는 임상적으로, 특히 전이성, 안드로겐 비의존성(호르몬불응성) 전립선암 환자에서 PPAT와 HDAC6가 전립선암의 치료적 중재(therapeutic intervention)를 위한 새로운 치료 표적임을 제시합니다.
조르반(Zorvan)은 PPAT가 매개하는 경로들을 억제하며, 전립선암세포의 자멸사(apoptosis)를 유도하는 것으로 확인되었습니다. 또한 조르반(Zorvan)은 종양과 PPAT 간의 교차신호를 양자택일로 방해할 수 있습니다. 조르반(Zorvan)과 특정 HDAC6 억제제의 복합 시너지적 사용은 안드로겐 의존성 및 비의존성 전립선암 모두의 진행을 억제하는데에 효과적인 방법입니다. 안드로겐 비의존성(호르몬 불응성) 전립선암의 치료를 위해 조르반(Zorvan) 40 mg을 하루 3회~4회 투여할 수 있습니다.
Current management of castrate-resistant prostate cancer.
The changing landscape in the treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer.
