GSK-3 (glycogen synthase kinase-3)는 모든 세포에서 상시 활성형태로 존재하는 다기능의 단백질 세린/트레오닌 키나제(serine/threonine kinase)이지만, 특히 뇌에서 더 높은 활성을 보입니다. GSK-3란 명칭은 본래 글리코겐 생성에 관여하는 글리코겐 합성효소(glycogen synthase)를 인산화(phosphorylation) 및 불활성화시키고, 글루코스(당) 대사를 조절하는 GSK-3의 기능에서 붙여졌습니다. 유전자와 단백질이 새로이 발견되면, 발견 당시의 그 기능에 의거한 이름을 자주 붙입니다. 그 후 GSK-3는 많은 단백질들을 인산화시킬 수 있는 다기능 효소임이 밝혀졌습니다. 단백질의 인산화 반응은 그 활성을 켜거나 끄는 분자스위치(molecular switch) 역할을 합니다. GSK-3는 많은 인산화 표적을 가지고 있습니다. 그러므로 GSK-3가 친-세포자멸사적(pro-apoptotic) 및 항-세포자멸사적(anti-apoptotic) 역할을 모두 하는 것이 놀랍지는 않습니다.
GSK-3는 현재 광범위한 세포기능의 핵심 조절자로 알려졌습니다. GSK-3는 세포증식, 줄기세포 재생, 세포자멸사 및 세포발달에 중요한 많은 신호경로를 통해 수 많은 세포과정들(cellular processes)을 조절합니다. 이러한 다양한 역할들 때문에 GSK-3의 조절이상은 퇴행성 신경질환(알츠하이머병, 파킨슨병), 뇌졸중(stroke), 조울증, 제2형 당뇨병, 염증 및 암을 포함한 많은 질환에 연루되어 있습니다. GSK-3에 의한 단백질 인산화는 대개 하위의 표적단백질의 활성을 억제합니다. 그러므로 GSK-3를 억제하는 신호경로는 흔히 다양한 배열의 표적단백질을 활성화시키게 됩니다. GSK-3의 조절은 정상적인 발달, 대사작용의 조절, 신경세포 증식 및 세포분화와 사멸의 조절에 중요합니다.
GSK-3는 두개의 유전자 GSK-3α와 GSK-3β에 의해 코딩되며, GSK-3α와 GSK-3β는 구조적으로 유사하나 기능적으로 서로 다릅니다. 이들 GSK-3 이성체(isoform)에는 모두 동종성 아미노산 세린(homologous serine)이 있습니다 (GSK-3α에 Ser9, GSK-3β에 Ser-21). Akt 같은 상위 키나제(kinase)에 의한 이들 세린의 인산화는 GSK-3를 불활성화 시키며, 그 결과 GSK-3 고유의 하위표적을 인산화로부터 막아줍니다.
Judging a protein by more than its name: GSK-3.
Glycogen synthase kinase 3: a key regulator of cellular fate.
GSK3 as a Sensor Determining Cell Fate in the Brain.
Emerging roles of glycogen synthase kinase 3 in the treatment of brain tumors.
What Are the bona fide GSK3 Substrates?
GSK-3는 암에서 항암화학요법 치료를 비롯한 스트레스 자극으로 유도되는 세포사멸기전 반응을 조절합니다. 미토콘드리아는 세포의 운명을 좌우하는 생존신호경로와 사멸신호경로 간에 통합된 중심에 있습니다. 그러므로 GSK-3가 수행하는 미토콘드리아 기능의 조절은 세포자멸사(apoptosis)를 회피하는 암세포의 능력에 근본적으로 관여합니다. 암 조직에서 고도의 당분해작용(glycolytic activity)을 하기 위해서는 헥소키나제(hexokinase)를 비롯한 핵심 당분해효소의 상향조절이 필요합니다. GSK-3는 또한 헥소키나제, 특히 대부분 암세포의 미토콘드리아 외막에 고도 발현되는 헥소키나제 2형(hexokinase type II)의 미토콘드리아와의 결합조절을 통해 종양세포의 생존을 조절합니다. 헥소키나제(1형과 2형)는 미토콘드리아막 단백질 VDAC와 결합합니다. VDAC는 미토콘드리아의 전반적 기능을 조절하는 역동적인 조절체입니다.
세포내 글루코스(당) 활용은 헥소키나제에 의해 시작되며, 암세포 특유의 유산소 당분해 대사과정(워버그 효과)에도 헥소키나제가 관여합니다. 당분해 비율 조절효소인 헥소키나제(1과 2)는 대사작용의 촉진 및(또는) 세포자멸사(apoptosis) 억제를 통해 세포생존을 조절합니다. 당분해작용(glycolysis) 의 억제는 암세포에서 ATP(에너지원)을 심하게 고갈시키며, 대량 세포사멸에 이르게 합니다. 미토콘드리아에서 헥소키나제 2형이 방출되면 간암세포와 신경교종세포에서 세포자멸사가 유도된다는 것이 밝혀졌습니다. 미토콘드리아에서 헥소키나제가 분리되면 전도성(conductibity) 변화가 진행되어 미토콘드리아막의 투과성을 증가시키고, 사이토크롬 C (cytochrome C)의 세포질로의 방출이 촉진되며, 카스파제-3 (caspase-3)를 활성화시킵니다. 카스파제-3가 활성화되면 세포자멸사에 이르게 됩니다.
GSK-3 and mitochondria in cancer cells.
The modulation of inter-organelle cross-talk to control apoptosis.
Regulation of hexokinase binding to VDAC.
Hexokinase binding to mitochondria: a basis for proliferative energy metabolism.
Apoptosis-inducing antitumor efficacy of hexokinase II inhibitor in hepatocellular carcinoma.
조울증 치료제로 광범위하게 사용되는 리튬은 GSK-3 활성 억제제로 잘 알려졌습니다. 리튬은 GSK-3에 결합하여 그 활성을 직접적으로 억제합니다. 간접적 대체방식으로 리튬은 GSK-3의 세린 잔기(serine residue)의 억제성 인산화를 증가시켜 GSK-3가 불활성화 되도록 합니다. 이것이 리튬이 복합적인 생화학적 신호경로를 통해 세파포자멸사 및 오토파지(autophagy)를 유도하도록 만드는 것입니다. 또한 다른 연구보고는 리튬이 미토콘드리아막으로 부터 헥소키나제를 분리시킨다는 것을 보여줍니다.
Emerging roles of glycogen synthase kinase 3 in the treatment of brain tumors.
Inhibition of GSK3 by lithium, from single molecules to signaling networks.
Lithium detaches hexokinase from mitochondria and inhibits proliferation of B16 melanoma cells.
GSK-3는 또한 염증이 시작되는 데 근본적인 역할을 합니다. 염증은 고형암의 진행에 핵심적 요소입니다. 많은 암이 감염, 만성자극 및 만성염증 부위에서 생깁니다. GSK-3는 염증물질 생산과 염증세포의 이동을 촉진하며, 이러한 복합작용이 GSK-3를 강력한 염증조절자로 만들며, 한편 GSK-3의 억제가 염증상태를 막아주는 것입니다.
주요 전사인자의 하나인 NF-kB는 암과 염증 사이의 핵심적인 기전적 연결고리입니다. GSK-3는 NF-kB가 유도하는 유전자 전사를 촉진하고, 주로 세포핵에서 NF-kB의 작용을 활성화시킴으로써 염증을 촉진시킵니다. GSK-3β는 췌장암과 급성림프구성백혈병에서 NF-kB가 매개하는 세포생존에 관여하는 것으로 밝혀졌으므로, 따라서 암 촉진자로 작용합니다. 그러므로 GSK-3β의 억제는 결과적으로 NF-kB 경로를 억제하며 NF-kB가 매개하는 전사작용을 감소시킵니다. GSK-3 억제제 리튬은 항염증효과와 항종양효과를 보입니다. 리튬은 전구염증 대 항염증, 그리고 친-자멸사 대 항-자멸사 유전자발현을 조절합니다. 리튬은 항염증성분으로 고려될 수 있습니다.
Glycogen synthase kinase-3 (GSK3): inflammation, diseases, and therapeutics.
TNF-α (종양괴사인자-알파)는 항종양작용을 하는 사이토카인의 일종입니다. TNF-α와 그 수용체(TNFR-1, TNFR-2)의 상호작용은 여러 신호전달을 활성화시키며, TNF-α의 다양한 기능들을 초래합니다. TNF-α는 세포자멸적 경로와 더불어 세포생존과 증식경로 모두를 활성화시킵니다. 종양세포에서 만성적으로 생산하는 낮은 수준의 TNF-α는 종양의 성장과 전이를 촉진시킵니다. 리튬은 TNF-α의 생산을 촉진함으로써 암세포의 자멸사를 촉진합니다. 리튬이 유도하는 세포사멸은 대부분 TNF-α 분비에 의해 매개됩니다. 더욱이, 리튬에 의해 GSK-3가 억제되면 낮은 수준의 TNF라도 세포자멸사를 촉진합니다. 즉, 리튬이 TNF에 대한 암세포의 감수성을 높여주는 것입니다. 전립선암과 췌장암 모두에서 GSK-3의 억제가 TRAIL 유도성 세포자멸사에 대한 감수성을 높여주는 것으로 확인되었습니다. 아울러, GSK-3의 억제는 세포사멸경로인 TRAIL (TNF-related apoptosis-inducing ligand)을 촉진시킵니다.
유감스럽게도, TNF-α는 암과 백혈병세포에서 TNF-α의 세포자멸사 유도능력을 차단시키는 NF-kB의 활성 역시 촉진시킵니다. 다른 연구보고에서는 GSK-3의 억제가 실제로 NF-kB의 활성을 감소시키지만, 그러나 Wnt 신호경로를 통해 친-생존관련 유전자를 활성화시키는 잠재성 때문에, 결과적으로 TNF 매개성 세포자멸사가 이루어지지 않는다고 제기합니다. Wnt는 세포에서 분비됩니다. Wnt단백질은 리간드(ligands)며, 이는 이들이 수용체로 불리는 다른 단백질에 부착(결합)될 수 있다는 뜻입니다. 자유 Wnt분자는 세포막의 Wnt 수용체와 결합하여 생존/증식 경로를 활성화시킵니다. Wnt는 베타카테닌(beta-catenin)이란 단백질을 활성화시키며, 이는 많은 암의 진행에 기여하는 것으로 보입니다. 세포생존의 조절에서 GSK-3는 세포자멸사를 촉진 또는 억제할 수 있는 이중의 기능을 가지고 있으며, 더욱이 GSK-3의 암 관여는 복잡합니다.
TNF-alpha in cancer treatment: molecular insights, antitumor effects, and clinical utility.
Glycogen synthase kinase-3 inhibition sensitizes pancreatic cancer cells to TRAIL-induced apoptosis.
LiCl induces TNF-α and FasL production, thereby stimulating apoptosis in cancer cells.
Wnt pathway activity confers chemoresistance to cancer stem-like cells in a neuroblastoma cell line.
A Wnt-ow of opportunity: targeting the Wnt/beta-catenin pathway in breast cancer.
APC shuttling to the membrane, nucleus and beyond.
암은 p53같은 핵심적 유전자의 돌연변이가 원인입니다. 많은 암관련 유전자의 돌연변이는 세포자멸사를 방해할 수 있으며, 그 결과 일반적인 항암요법에 저항성을 보입니다. 세포자멸사가 나타나지 않으면 과도한 자식작용(self-digestion)에 의한 세포사멸 형태인 오토파지(autophagy)가 대체형 세포사멸이 될 수 있습니다. 암세포에서 오토파지가 지속된다면, 암세포는 자멸할 수 있습니다. 그러므로, 오토파지 세포사멸은 세포자멸사 기전이 실패할 때의 세포사멸 백업(backup) 기전으로 고려할 수 있습니다. GSK-3β 신호경로는 오토파지 활성화 조절에서 핵심기전의 하나입니다. NF-kB는 TNF와 TRAIL 모두에 의한 오토파지의 유도를 억제합니다. 리튬은 GSK-3를 억제함으로써 NF-kB의 활성화, NF-kB의 핵으로 이동, 그리고 NF-kB의 DNA와의 결합을 완전히 억제합니다.
Understanding autophagy in cell death control.
GSK-3beta promotes cell survival by modulating Bif-1-dependent autophagy and cell death.
NF-kappaB activation represses tumor necrosis factor-alpha-induced autophagy.
혈관신생(혈관증식)은 공격적인 종양의 성장과 전이에 극히 중요하며, 암진행의 조절에서 중요한 기점을 이룹니다. GSK-3β/베타카테닌(beta-catenin) 축은 내피세포에서 VEGF(혈관내피세포성장인자)를 활성화시켜 혈관신생을 촉진시킵니다. 베타카테닌은 혈관신생에서 중요한 조절자입니다. VEGF는 내피세포의 증식과 이동을 촉진하는 특이 능력 때문에 혈관신생에서 극히 중요한 역할을 합니다. 또한 NF-kB는 VEGF의 상향조절에 관여하며, 혈관신생을 매개합니다.
혈관신생 비율은 당분해 비율과 연관이 있습니다. 종양세포의 수요를 충족시키기 위해 당분해 스위치(glycolytic switch)에서 글루코스(당) 흡수를 높이는 것과 유산(lactic acid)분비의 상승은 연관되어 있습니다. 유산(lactic acid) 역시 혈관신생을 유도합니다. 리튬은 GSK-3β 신호경로 억제를 통해 혈관신생을 억제합니다. 그러나 다른 연구보고에서는 리튬이 뇌혈관 내피세포와 성상세포(astrocytes)에서 각각 PI3-K/GSK-3β 의존 및 비의존 경로를 통해 VEGF발현을 촉진한다는 것을 보여줍니다. 이 성장인자(VEGF) 신호경로 기전은 아마도 리튬이 뇌졸중 발생 후 신경혈관재형성(neurovascular remodeling)을 촉진한다고 보고된 리튬의 능력에 기여하는 것으로 보입니다.
Lithium upregulates vascular endothelial growth factor in brain endothelial cells and astrocytes.
GSK-3는 전립선암, 대장암, 위암, 췌장암 및 간암을 비롯한 여러 종류의 암에서 상향조절되어 있습니다. GSK-3는 호르몬의존형 및 호르몬비의존형 전립선암 모두에서 요구됩니다. 그러나 어떤 연구보고들은 다양한 암에서 종양억제자로 또는 종양촉진자로, 서로 상충되는 GSK-3β의 역할을 제시합니다. 예를 들면, 어느 연구보고는 전립선암에서 안드로겐(남성호르몬) 수용체가 촉진하는 세포증식을 GSK-3β가 억제하므로, 종양억제자로 제시합니다. 반대로, 다른 연구보고는 GSK-3β 활성의 억제가 전립선암 세포의 증식을 감소시킨다는 결과를 보여줍니다. 또한 GSK-3β는 대장암, 전립선암 등에서 높게 발현되고, NF-κB가 매개하는 췌장암세포의 생존에 관여하므로, 종양촉진자로 작용한다고 제시합니다. 각기 다른 신호경로가 각기 다른 기전에 의해 GSK-3 활성을 조절하는 것은 분명해 보입니다.
Inhibition of GSK-3 beta activity attenuates proliferation of human colon cancer cells in rodents.
GSK-3β: A Bifunctional Role in Cell Death Pathways.
Distinct expression and activity of GSK-3α and GSK-3β in prostate cancer.
Suppression of glycogen synthase kinase 3 activity reduces tumor growth of prostate cancer in vivo.
Aberrant glycogen synthase kinase 3β in the development of pancreatic cancer.
Glycogen synthase kinase-3β, NF-κB signaling, and tumorigenesis of human osteosarcoma.
Glycogen synthase kinase-3beta positively regulates the proliferation of human ovarian cancer cells.
Regulation of glycogen synthase kinase-3 beta (GSK-3β) by the Akt pathway in gliomas.
Glycogen synthase kinase–3β inhibitors suppress leukemia cell growth.
GSK-3 억제제 리튬은 여러 다른 종류의 암과 백혈병에서 암세포의 성장, 자멸사, 유전자발현 및 사이토카인 생산을 조절합니다. 특히 리튬은 GSK-3β의 억제를 통해 헤지혹(Hedgehog) 신호경로를 억제합니다. 헤지혹 신호경로는 암의 시작과 진행에 극히 중요한 역할을 합니다. 헤지혹 신호경로의 차단은 암 줄기세포(cancer stem cell)의 사멸을 유도합니다. 정상인에서는 헤지혹 신호경로가 억제되어 있으며 헤지혹 리간드(Hedgehog ligand)가 PTCH1이란 투과막 수용체와 결합할 때 활성화됩니다. 리튬과 몇가지 다른 천연성분의 시너지적 복합사용은 당분해 및 혈관신생 저해를 통해 종양을 억제하고, 세포자멸사와 오토파지를 유도할 수 있습니다.
리튬카보네이트 및 리튬클로라이드는 처방약물이지만, 리튬오로테이트는 보충제형태로 구입할 수 있습니다. 리튬오로테이트는 오로트산(orotic acid)과 리튬 염입니다. 리튬오로테이트의 효과는 어느 조건에서도 체계적 조사가 이루어진 적이 없습니다. 1979년에 리튬오로테이트가 리튬카보네이트보다 신장에 더욱 해롭다는 것이 밝혀졌을 뿐입니다. 리튬카보네이트 300 mg 에는 56.4 mg의 리튬원소가 들어있습니다. 조울증치료에 정상적으로 사용되는 리튬카보네이트 경구용량은 600-900 mg으로 시작하며, 하루 3회 분할복용합니다. 이는 GSK-3 활성을 억제하는 치료적 용량입니다. 리튬과 몇가지 허발짐(Herbalzym) 제품의 시너지적 사용은 종양억제유전자의 세포기능과 세포사멸 촉진에 심대한 영향을 미칠 수 있습니다. 그러나 전문가의 감독 없이는 리튬을 사용하지 말아야 합니다. 리튬은 1.5 mEq/L 이상의 수준에서는 독성이 나타날 수 있으므로 특히 처음 몇 주 간은 리튬수준을 반드시 주의깊게 관찰해야 하며, 필요에 따라 사용량을 조절해야만 합니다.
Hedgehog signaling pathway and cancer therapeutics: progress to date.
Hedgehog signaling pathway: the must, the maybe and the unknown.
Hypoxia triggers hedgehog-mediated tumor-stromal interactions in pancreatic cancer.
