인체의 면역계는 적절히 기능 시, 체내에서 건강한 세포와 외부 이물질을 구별하는 정교한 방어시스템입니다. 거의 90%의 사람들은 자신들의 면역계를 질병을 막아내는 가장 특별한 신체방어기전으로 여기며, “면역증진”이란 개념을 가장 먼저 떠올립니다. 이는 단순하고도 바람직하게 들립니다. 우리가 면역을 증진시킬 수 있을까요? 그렇다면 무엇을 할 수 있을까요? 면역증진이란 완전히 비합리적인 유추(analogy)입니다.
면역계에는 수 많은 미생물들에 수 많은 방법으로 대응하는 여러 다른 종류의 면역세포들이 있으므로, 면역세포를 증진시킨다는 것은 특히 복잡합니다. 우리는 어떤 면역세포를 증진시켜야만 하며, 그 수는 어떻게 정해야 할까요? 아직까지 과학자들도 이에 대한 답을 모릅니다. 면역반응의 상호연계성과 복잡성에 대해 우리는 아직도 모르는 것이 너무나 많습니다. 면역계의 주요 구성요소로는 림프절, 비장, 골수, 림프구, 흉선, 그리고 백혈구가 있습니다. 우리의 면역계는 뇌와 흉선, 부신 및 다른 선(glands)에서 분비되는 호르몬에 의해 조절되며, 이들은 여러 종류의 면역세포의 생성과 활성을 조절합니다.
그러나, 최신 과학은 인체 면역계는 증진보다 정교한 조율이 되어야만 하며, 균형과 조화가 필요하다는 것을 제시합니다. 만일 우리의 면역계가 손상되거나 약화되면 신체가 더욱 쉽게 감염이 될 것입니다. 만성의 또는 잦은 박테리아, 바이러스 또는 이스트 감염은 아마도 면역력 감소의 징후일 것입니다. 사람에서 면역결핍은 중증복합성 면역결핍장애(severe combined immunodeficiency) 같은 유전질환이나, 에이즈(HIV/AIDS) 같은 후전성면역결핍증, 또는 면역억제제 같은 약물의 사용을 통해 나타날 수도 있습니다.
역으로, 면역계가 과도해지면, 면역계가 우리자신의 건강한 조직을 공격합니다. 이것을 자가면역질환이라고 합니다. 자가면역질환들은 모두 신체의 다른 기관들이 면역계의 공격을 받아 나타납니다. 만성염증성질환의 의학적 증상은 지속적인 염증이 특징입니다. 만성염증성질환 발병 환자는 면역계에 노출된 어떤 것에 대해 면역계가 부적절한 반응을 만들기 때문입니다. 어떤 경우는 이것이 면역계가 신체를 공격하기 시작하는 자가면역질환의 발병을 뜻합니다. 다른 경우는 환자가 어떤 식품 또는 흡연이나 만성적 대기오염에 노출 같은 환경적 요인에 대한 반응으로 만성염증을 겪습니다.
다음과 같은 여러 질환의 증상들, 즉, 루푸스(Lupus), 류마티스관절염, 염증성장질환(궤양성대장염, 크론병), 베체트병, 갑상선질환, 건선, 아토피, 자가면역 천포창, 경피증, 셀리악병(celiac disease), 제1형 당뇨병, 아프타구내염, 원형탈모증, 자가면역 용혈성빈혈, 자가면역 혈소판감소자반증, 결절성 다발성동맥염, 자가면역 신장질환, 자가면역 간염, 원발경화성 담관염, 특발성 폐섬유증, 섬유조직염, 중증근무력증, 강직성척추염, CIDP(만성 염증성 탈수초성 다발신경병증), 다발성경화증, 쇼그렌증후군, 길리앙-바레증후군, 메니에르병(청력저하, 현기증), 자가면역 만성피로증후군 등은 모두 면역계의 이상 또는 과반응으로 인한 자가면역질환입니다.
모든 자가면역질환은 표적이 되는 기관이 공격받는 동일한 작용기전이 사용되므로, 그 치료법도 본질적으로 같습니다. 그러나 요즘같은 세상에 적절한 면역균형을 달성하고 유지한다는 것은 도전일 수 있습니다. 독소와 환경호르몬(내분비계 장애물질), 일광노출결핍, 신체활동부족, 수면부족, 스트레스, 경제적 부담, 쫓기는 일정, 부실한 식사, 비스테로이드성소염제(NSAID) 또는 항생제 같은 약물의 오용 또는 남용, 장내세균총불균형, 바이러스 돌연변이, 항생제내성 박테리아, 곰팡이노출, 그밖의 모든 것들이 우리를 약화시킬 수 있습니다. 이들은 또한 우리의 면역체계도 손상시킬 수 있습니다. 또한 현대 생활양식은 자가면역질환과 만성염증성질환, 알러지 및 암의 증가와 연관된 것으로 드러났습니다.
다음 연구보고에 의하면, 남성에 비해 훨씬 더 많은 여성이 자가면역질환에 걸립니다. 자가면역질환 환자의 약 3/4이 여성입니다. 이러한 현상은 아마도 성별, 성호르몬, 그리고 여성이 항체반응이 높은 더 정교한 면역계를 지녔다는 것이 원인일 것으로 의심됩니다. 에스트로겐(여성호르몬)은 면역계를 촉진하지만, 안드로겐(남성호르몬)은 면역반응을 억제하는 것으로 알려졌습니다. 장점막은 장내미생물과 생체면역계 간에 상호작용을 하는 곳입니다. 크론병과 궤양성대장염, 셀리악병을 포함한 여러 염증성질환, 자가면역질환에 위장관이 관여한다는 것은 많이 연구되었습니다. 지금은 장내염증반응의 조절이 성별에 의해 영향을 받는다는 것이 알려졌으며, 장점막기저의 유전자 발현은 남성에 비해 여성에서 면역활성화와 염증이 증가한다는 것을 보여줍니다.
한편, 우울증 환자에서 면역조절이상은 매우 흔하며, 이들은 만성 염증성질환이나 자가면역질환의 발병위험이 높게 나타납니다. 우울증은 남성과 여성 모두 걸리지만, 그러나 여성은 남성보다 더 우울증이 나타나기 쉽습니다. 과학자들은 여성의 우울증 발병위험증가에 작용하는 많은 잠재적 요인들을 검사하고 있습니다. 우울증의 발병에는 유전적요인, 생물학적요인, 화학적요인, 호르몬요인, 정신적요인 및 사회적요인들이 모두 교차적 작용을 하는 것으로 보입니다. 사실은, 면역계와 뇌 사이에는 건강과 질병 모두에서 광범위한 양방향 교신이 이루어집니다. 인체 면역계는 뇌와 밀접하게 맞물려 우리의 사고과정에 영향을 미치고, 최상의 뇌기능이 발휘되도록 조율하는 복잡한 교신을 합니다. 면역계의 핵심부분을 담당하는 백혈구의 일종인 T세포 역시 뇌기능에 중요한 역할을 합니다. 전구염증 사이토카인(IL-1β, IL-6, 및TNF-α)과 항염증 사이토카인(IL-10) 간의 불균형은 아마도 우울증과 자가면역질환 양쪽 모두의 발병에 중요한 역할을 한다고 봅니다.
Women and autoimmune diseases.
Genetic and hormonal factors in female-biased autoimmunity.
The role of gender and organ specific autoimmunity.
Sex differences matter in the gut: effect on mucosal immune activation and inflammation.
Interplay between pro-inflammatory cytokines and growth factors in depressive illnesses.
Depression and immunity: inflammation and depressive symptoms in multiple sclerosis.
Depression, another autoimmune disease from the view of autoantibodies.
Evidence for a Dysregulated Immune System in the Etiology of Psychiatric Disorders.
염증은 감염이나 자극에 대해서 면역계에서 가장 처음으로 보이는 면역반응입니다. 염증이 없으면 우리는 위험한 미생물로 감염된 적대적 세계에서 살아남을 수 없을 것입니다. 그러나 현대의학에서 염증은 뜨거운 주제입니다. 염증은 알러지에서부터 천식까지, 당뇨병에서 비만까지, 심장병에서 암까지, 자폐증에서 치매까지, 그리고 심지어 우울증과 모든 자가면역질환에 이르는 알려진 거의 모든 만성질환과 연관된 것으로 드러났습니다. 자가면역질환은 심장병과 암, 그리고 모든 질환을 일으키는 서열 1위의 발병원인입니다. 또한 만성염증 병소에서 대부분의 암이 생긴다는 것은 잘 알려졌습니다.
Th17 세포로 알려진 전구염증 T세포와 IL-1β, IL-6 및 TNF-α 같은 전구염증 사이토카인(면역세포가 분비하는 단백질), 그리고 NF-κB와 STAT-3 같은 전사인자는 거의 모든 자가면역질환의 발병과 진행에 본질적으로 관여합니다. 만일 우리가 이들 전구염증요인의 활성을 조절할 수 있다면, 모든 자가면역질환은 존재하지 못할 것입니다. 간단합니다. Th17 세포는 박테리아와 진균감염에 대한 생체방어에(특히 점막표면에서) 중요한 역할을 합니다. Th17 세포는 주로 주위환경으로부터 생체를 격리하는 조직(주로 피부와 점막)에 국소적으로 존재합니다. Th17 세포는 그들의 활성화 및 부수된 사이토카인 생산을 통해 호중구(neutrophil)의 이동과 Reg3 감마 같은 항균펩타이드의 발현을 촉진하는 전구염증신호를 촉발합니다. 이러한 염증에서의 역할 때문에, Th17 세포는 다양한 염증성반응과 자가면역반응에 연루됩니다. Th17 세포는 류마티스 관절염, 염증성장질환(궤양성대장염, 크론병), 천식, 다발성경화증, 건선을 비롯한 많은 다른 자가면역질환에서 핵심역할을 합니다.
Th17 세포는 새로운 클래스의 CD4+ 보조 T 세포로 IL-17A, IL-17F, IL-21, IL-22, IL-26 및 TNF-α 같은 염증성 사이토카인을 분비합니다. 항원 미첩촉 T 세포(naive T cell)는 TGF-β, IL-1β, IL-6, IL-21 및 IL-23을 포함한 여러 사이토카인의 지원에 의해 Th17세포 표현형(phenotype)으로 분화합니다. IL-23은 Th17세포의 확장과 안정화에 필요합니다. TNF-α를 비롯해 IL-23은 Th17세포의 생존신호경로로 작용합니다. 현재 일치된 견해는 IL-6가 TGF- β와 함께 Th17세포의 분화를 유도하는 것입니다. IL-6와 유사하게, IL-21 역시 TGF- β와 합동으로 Th17 세포의 분화를 일으킬 수 있다고 보고되었습니다. STAT3는 Th17 세포의 분화에 극히 중요합니다. 또한 STAT3는 Th17 세포의 분화에 관여하는 많은 전사인자의 발현에 필수적입니다. STAT3의 활성을 억제하면 Th1(세포매개) 면역반응은 촉진하면서 Th17의 활성을 차단할 수 있습니다.
IFN-감마, IL-27 및 IL-4 같은 사이토카인은 Th17세포의 분화를 억제하는 것으로 알려졌습니다. IL-27은 또한 T세포의 전구염증반응과 항염증반응 간의 균형조절에 관여합니다. Th17세포의 발병잠재성은 IL-10을 함께 생산하여 억제합니다. Th17 세포가 T-bet을 발현하고, IL-10 생산을 종료할때면, Th17 세포는 더욱 강한 발병기능을 지니게 됩니다. 역설적으로, 전구염증 사이토카인 IL-6와 항염증 사이토카인 IL-10은 모두 STAT3를 활성화시키지만, 거의 정반대되는 세포반응을 만듭니다.
Th1 and Th17 cells: adversaries and collaborators.
Th17 response and inflammatory autoimmune diseases.
Balance between regulatory T and Th17 cells in systemic lupus erythematosus: the old and the new.
increased Th17 response to pathogen stimulation in patients with primary sclerosing cholangitis.
The important role of T cells and receptor expression in Sjögren’s syndrome.
The serum IL-6 profile and Treg/Th17 peripheral cell populations in patients with type 1 diabetes.
The autoimmunity in Graves’s disease.
Transcription factors and th17 cell development in experimental autoimmune encephalomyelitis.
Autoimmune Memory T Helper 17 Cell Function and Expansion Are Dependent on Interleukin-23.
The pathogenic role of interleukin-27 in autoimmune diabetes.
TNF (종양괴사인자)는 암세포를 포함한 병원체에 대항하는 면역반응을 활성화시킵니다. TNF/TNF수용체 시스템은 만성염증성질환과 자가면역질환의 발병에 특출한 역할을 합니다. TNF는 대개 류마티스관절염과 다발성경화증 같은 자가면역질환과 만성염증성질환에서 과다생산됩니다.
IL-6는 염증 또는 감염에 대한 반응에서 분비되며, 이어서 IL-6는 간에서 합성되는 CRP(C- 반응성단백질)의 생산을 촉진합니다. 전신의 어느 곳이든 염증이 있으면 CRP 수준이 상승합니다. CRP와 IL-6 수준의 상승은 심혈관질환, 골다공증, 제2형 당뇨병, 치주질환, 쇠약, 알츠하이머병, 기능감퇴, 근육세포분해, 다발성림프종 같은 림프암, 몇종류의 고형암을 포함한 많은 질환의 발병위험을 예측하게 합니다. 더욱이 IL-6는 류마티스관절염 같은 염증성질환이나 자가면역질환 발병에 크게 기여합니다.
불행하게도, TNF, IL-1 및 IL-6은 염증이 유도하는 종양발생의 결정적인 매개체이기도 합니다. 또한 NF-κB 및 STAT-3도 다양한 단계에서 상호작용하며, 그리하여 항종양면역반응을 억제할 수 있는 종양관련염증을 증진시킵니다. p53 단백질은 체내에서 가장 중요한 종양억제인자입니다. 종양발생에서 p53의 불활성화는 자주 나타납니다. p53의 돌연변이는 여러 암에서 매우 보편적이며(모든 암의 50% 이상에서), 이러한 돌연변이는 암세포의 오랜 생존에 기여합니다. 세포가 스트레스를 받을 때, p53은 세포자멸사를 촉진하는 많은 수의 신호경로들을 활성화시킵니다. p53은 또한 바이러스 감염세포의 자멸사(apoptosis)를 유도합니다. 흥미롭게도 최근 연구보고는 T세포에서 p53의 활성이 Th17 세포의 효과기(effectors)를 조절하여 자가면역을 억제하고, 이로써 자가면역염증을 억제한다는 것을 보여줍니다. 염증상태에서, p53은 Th17 세포의 분화 역시 억제합니다. 셀레늄(selenium)은 p53을 활성화시키는 것으로 알려졌습니다. 지금까지, 우리는 p53의 활성을 촉진시킬 수 있는 천연성분을 2가지 더 가지고 있습니다.
TNF superfamily inflammatory disease: translating basic insights.
Cellular mechanisms of TNF function in models of inflammation and autoimmunity.
Interleukin 6 in autoimmune and inflammatory diseases: a personal memoir.
Chronic inflammation in cancer development.
TNF: a tumor-suppressing factor or a tumor-promoting factor?
TNF-dependent signaling pathways in liver cancer: promising targets for therapeutic strategies?.
Dangerous liaisons: STAT3 and NF-kappaB collaboration and crosstalk in cancer.
NF-κB and STAT3 – key players in liver inflammation and cancer.
Stat3: linking inflammation to (gastrointestinal) tumourigenesis.
Trp53 negatively regulates autoimmunity via the STAT3-Th17 axis.
Selenium and sulindac are synergistic to inhibit intestinal tumorigenesis in Apc/p21 mice.
아데노신(adenosine)은 많은 생리적과정을 조절하는 내인성 퓨린 뉴클레오사이드(purine nucleoside)입니다. 아데노신은 세포내부 또는 표면에 형성되어 있습니다. 아데노신에 의한 세포 신호전달은 4가지(A1, A2A, A2B, 및 A3) 특수형 아데노신 수용체를 통해 일어납니다. 아데노신은 A2A 수용체에서는 항염증성분입니다. A2A의 활성화는 NF-kB 신호경로를 억제하고 TNF-α, IL-1β 및 IL-6 같은 염증성 사이토카인을 감소시킵니다. 항염증 사이토카인 IL-10은 면역관용의 발달과 염증반응의 억제에 근본적인 역할을 합니다. 아데노신 수용체A2A 및 A2B의 활성화는 모두 IL-10의 합성을 촉진합니다. 또한 아데노신은 A2A수용체의 활성화를 통해 Th17 세포의 위험한 면역반응을 차단할 수 있습니다. 분명 아데노신은 염증조절을 위한 주요한 천연 피드백 물질의 하나입니다. 카페인(caffeine)은 아데노신 수용체 4가지 모두의 활성을 억제합니다. 카페인은 자가면역질환을 일으키는 요인은 아니지만, 그러나 자가면역질환의 발달을 강력하게 촉진할 수는 있습니다. 만일 자가면역질환을 지닌 분이라면, 식이에서 카페인은 금해야만 합니다.
Adenosine promotes alternative macrophage activation via A2A and A2B receptors.
Adenosine, an endogenous distress signal, modulates tissue damage and repair.
염분이 많은 식이 역시 특이적인 사이토카인 환경에서 Th17 세포를 급격히 유도할 수 있습니다. 최근 연구보고는 염분이 유전적 소인을지닌 사람들에서 다발성경화증 또는 제1형 당뇨병 같은 자가면역질환을 촉발시키는데 이전에 알려지지 않은 역할을 하는 것으로 제시합니다. Th17 세포의 활성과 염분과의 연관은 자가면역질환과 식이 같은 환경적요인 간의 관련성을 규명하는 새로운 증거입니다.
Sodium chloride drives autoimmune disease by the induction of pathogenic TH17 cells.
Induction of pathogenic TH17 cells by inducible salt-sensing kinase SGK1.
세린/트레오닌 단백질 인산화 효소인 GSK-3(glycogen synthase kinase 3)는 글리코겐 합성효소(glycogen synthase)를 억제하며, 이로써 글루코스(혈당)에서 글루코겐(glycogen)이 합성되는 것을 억제합니다. GSK-3는 여러 세포과정을 조절하며, 또한 Th17 세포 생성의 매우 중요한 매개체입니다. GSK-3 억제제는 Th17 세포가 매개하는 질환을 조절할 수 있습니다. 리튬 (Lithium) 은 GSK-3 활성을 직접, 간접적으로 모두 억제합니다. GSK-3와 마그네슘간의 상호작용이 GSK-3가 많은 기질(효소의 작용으로 화학반응을 일으키는 물질)들을 인산화하도록 허용합니다. 마그네슘이온은 GSK-3 활성부위에서 ATP(기질)과의 결합에 중요합니다. 리튬이 존재하면 마그네슘은 GSK-3 활성부위와 상호반응을 할 수가 없게 됩니다. 대신에, 간접적인 방법으로, 리튬은 GSK-3에서 극히 중요한 세린 잔기(serine residue)의 억제성 인산화를 증가시켜, GSK-3가 불활성화 되도록 합니다. 또한 리튬은 IFN-감마 신호경로를 조절합니다. IFN-감마는 여러 자가면역질환과 연관되어 있습니다.
Glycogen synthase kinase-3 is an early determinant in the differentiation of pathogenic Th17 cells.
Regulation by glycogen synthase kinase-3 of inflammation and T cells in CNS diseases.
Regulation of Th1 cells and experimental autoimmune encephalomyelitis by glycogen synthase kinase-3.
Inhibition of GSK3 by lithium, from single molecules to signaling networks.
Lithium controls central nervous system autoimmunity through modulation of IFN-γ signaling.
자가면역질환에서 Th17 세포 반응은 CD25+수지상 세포(dendritic cell)의 출현과 연관되어 있습니다. 지질친화성 비타민A 대사체인 레티노산(retinoic acid)은 CD25+수지상 세포를 억제합니다.
베르베린(Berberine)은 골든씰(goldenseal), 바베리(barberry), 오레곤그레이프(Oregon grape)를 포함한 다양한 전통 허브에 들어있는 천연 알카로이드입니다. 베르베린은 항염증 요법에 광범위하게 사용됩니다. 베르베린은 Th17세포 반응을 억제합니다. 또한 녹차 추출성분인 EGCG는 Th17 세포 분화를 억제합니다.
Berberine suppresses Th17 and dendritic cell responses.
Green tea EGCG, T cells, and T cell-mediated autoimmune diseases.
만성 스트레스와 노화는 IL-6와 TNF-α의 수준을 모두 증가시킵니다. 더욱 나쁜 것은 스트레스와 노화는 상호작용을 한다는 것입니다. 정신적 스트레스는 노화의 영향을 모방하고, 더욱 확대시키는 양쪽 모두를 할 수 있으므로, 젊은 성인들에 비해 나이든 성인들은 흔히 스트레스에 대한 면역학적 이상이 더 심하게 나타납니다. 젊은 성인들에 비교하면, 중년층과 특히 노년층의 성인들은 전형적으로 혈류를 따라 순환하는 IL-6와 TNF-α 같은 전구염증 기능의 사이토카인 수준이 더 높습니다.
만성 스트레스는 세포에서의 IL-6와 TNF-α 생산 촉진과 함께, 이러한 세포내 면역반응을 억제하는 글루코코티코이드(glucocorticoid: 스테로이드 호르몬의 일종)의 능력을 손상시킵니다. 만성스트레스는 비만, 우울증, 불안, 불면증, 근육통, 고혈압, 심장병 및 자가면역질환 같은 면역반응조절이상과 연결된 만성 염증을 초래합니다. 만성 스트레스와 주요 우울증(major depression)은 모두 자가면역질환과 만성염증성질환의 발병에 우리 대부분이 실제로 느끼는 것 보다 훨씬 더 커다란 기여를 합니다. 자가면역질환 발병 이전에 지속적인 스트레스성 일상사건이 분명히 연관되어 있습니다.
Chronic stress and age-related increases in the proinflammatory cytokine IL-6.
Stress, age, and immune function: toward a lifespan approach.
Chronic stress, glucocorticoid receptor resistance, inflammation, and disease risk.
면역균형은 신체의 필요에 따라 최적의 반응을 하도록 면역기능을 활성화 또는 억제하도록 허용하는 면역건강의 ‘중립기어’라고 할 수 있습니다. 인체의 면역계는 다차원적(multidimensional)이므로 다차원적 보충이 필요합니다. 영적, 감정적, 영양적, 환경적 요인들을 포함하여, 우리들 인생체험의 모든 양상이 면역균형에 영향을 미칩니다.
면역조절은 지속적인 지원이 필요한 다이나믹한 과정입니다. 헤파짐(Hepazym)은 시중의 다른 면역보충제와는 달리, 인체 면역계 기능의 균형을 이루는 임상적으로 확인된 면역조절제입니다. 헤파짐은 바이러스 감염증의 발생과정(viral pathogenesis)과 바이러스에 의한 면역 수용체 신호경로조절 기작에 관한 연구를 통해 개발되었습니다. 헤파짐은 최신 연구결과를 기반으로 처방된 32가지의 발효처리된 생리활성 성분들을 함유하였으며, 면역반응조절에 근거하여 자가면역질환과 만성염증성질환 치료의 잠재적 효능을 지니고 있습니다.
헤파짐 포뮬라는 우리 면역계에 다차원적 보충을 하기 위해 고대의 지혜와 현대과학의 결합으로 조성되었습니다. 헤파짐은 다양한 경로의 광범위한 면역보강과 면역세포 기능보강, 면역세포 대사보강, DNA메틸화(methylation) 및 항산화작용의 보강을 위해 유기재배 약용버섯과 1-3, 1-6 베타글루칸, 면역조절물질, 약용식물의 추출물, 항산화성분, 유기이온화미네랄, 식물효소, 유산균, 장내유익균 및 선별된 미세영양소의 독특한 배합으로 조성되었습니다. 헤파짐은 자가면역질환과 만성염증성질환 치료를 위한 가장 탁월한 면역조절제입니다. 오늘날 헤파짐처럼 소비자에게 시판 전에 수 년 간의 철저한 임상실험을 거쳐 효과를 확인한 보충제는 시중에 없습니다.
