블러드루트(Bloodroot: Sanguinaria canadensis)는 역사적으로 북미 원주민 부족에서 소화기계를 촉진하는 약으로 사용했습니다. 또한 열병(fevers) 치료제로, 만성기관지염의 거담제로, 그리고 만성습진과, 특히 하지정맥류의 이차증상인 정맥류성궤양의 국소치료제로 사용했습니다. 블러드루트는 과량을 복용시 독성이 있으므로 일반적으로 외용치료제로 처방됩니다. 블러드루트는 독성용량에서는 속쓰림과 심한 갈증, 구토, 현기증, 시력저하와 함께 심한 무력감을 일으킵니다.
블러드루트는 주로 북미와 인도에서 자생합니다. 블러드루트에 들어 있는 주요 활성성분인 상귀나린(sanguinarine)은 매우 인상적인 자연치료제입니다. 상귀나린은 벤조페난트렌 알카로이드(benzophenanthrene alkaloid)의 일종입니다. 또한 상귀나린은 항균제(antimicrobial)로 사용됩니다. 좀더 최근에는 치주염이나 구강의 다른 염증상태를 막기 위해 치약이나 구강세정액에도 상귀나린이 사용되고 있습니다. 상귀나린은 특이하게도 그람양성균 및 그람음성균 양쪽 모두에 대한 살상능력을 지니고 있습니다. 더욱이 상귀나린이 함유된 구강세정액은 칸디다(candida) 같은 구강 진균감염을 조절하는 것으로 알려졌습니다.
상귀나린은 항염증효과 외에도, 현재 고유의 항암작용으로 널리 알려졌습니다. 다수의 연구보고에서 상귀나린이 암세포 자멸사(apoptosis)를 유도하고, 그리하여 종양의 증식을 억제할 수 있음을 보여줍니다. 암에서는 흔히 세포자멸사(apoptosis)로 이어지는 자연적인 과정이 차단되고, 암세포의 제거를 막으며, 그리하여 종양조직의 증식이 촉진됩니다. 서바이빈(survivin)은 아폽토시스 단백질 저해제(inhibitor of apoptosis proteins: IAP)라는 단백질그룹의 일원입니다. 이들 IAP단백질의 억제는 세포자멸사(apoptosis)를 유도하는데 극히 중요합니다.
서바이빈(survivin)은 대부분의 암 (폐암, 대장암, 유방암, 전립선암, 췌장암, 고등급 림프종, 신경아세포종, 위암)에서 높게 나타나며, 항암치료제에 대한 내성과 종양재발의 증가, 그리고 암환자의 생존기간이 더욱 단축되는 것과 관련이 있습니다. 서바이빈(survivin)은 주로 카스파제 의존 기전(caspase-dependent mechanisms)을 통해서 세포자멸사를 유발시키는 다양한 자극에 대한 종양의 내성을 증가시키는 것으로 관찰되었으며, 또한 서바이빈(survivin)은 카스파제 비의존 방식으로도 세포자멸사(apoptosis)를 차단시킬 수 있습니다.
카스파제(caspase)는 세포자멸사 진행과정에서 중추적 역할을 하는 시스테인 아스파틸 프로테아제(cysteine aspartyl proteases)라는 효소군(family of enzymes)입니다. 이들 효소의 활성화는 DNA 분절(fragmentation)을 일으키고, 최종적으로 암세포가 사멸하고 제거됩니다. 역으로, 종양세포에서 서바이빈(survivin)에 대한 길항작용은 세포자멸사를 유도합니다. 그러므로 항 서바이빈(antisurvivin) 요법은 관심을 끄는 암치료 전략의 일환입니다.
상귀나린은 서바이빈(survivin)을 억제합니다. 연구보고는 상귀나린이 서바이빈(survivin)에 전사적 수준(transcriptional level)에서만 작용하는 것이 아니라, 더 정확히는 서바이빈(survivin) 단백질을 분해시킨다는 결과를 보여줍니다. 이러한 서바이빈(survivin) 단백질 분해는 프로테아솜 의존경로(proteasome-dependent pathway)를 통해 이루어졌으며, 특히 상귀나린이 유비퀴딘-프로테아솜 시스템(ubiquitin-proteasome system)을 통해 서바이빈(survivin)의 분해를 촉진시켰습니다.
유비퀴딘-프로테아솜 시스템(ubiquitin-proteasome system)을 통한 단백질분해는 세포 대사작용에서 주요 기작이며, 수 많은 세포기능들을 조절합니다. 이러한 단백질분해는 세포주기 진행, 세포분열, 세포발달, 세포분화, 세포자멸사, 세포이동 같은 다양한 근원적인 세포과정(cellular processes) 및 면역반응과 염증반응의 조절에 중요한 역할을 합니다.
The universal character of the tumor-associated antigen survivin.
Survivin, a cancer target with an emerging role in normal adult tissues.
Recent advances in anti-survivin treatments for cancer.
Critical Role of a Survivin/TGF-β/mTORC1 Axis in IGF-I-Mediated Growth of Prostate Epithelial Cells.
Sanguinarine suppresses prostate tumor growth and inhibits survivin expression.
STAT3 (signal transducer and activator of transcription 3)는 암의 발생과 진행에 극히 중요한 역할을 하는 암 전사인자의 하나며, 매우 중요한 치료 표적의 하나입니다. 종양세포는 성장을 지속하고, 세포자멸사(apoptosis)를 피하기 위해 STAT3에 의존합니다. STAT3는 대장암, 간암, 유방암, 전립선암, 다발성골수종(multiple myeloma), 교모세포종(glioblastoma)을 포함한 광범위한 종양에서 상시 활성화되어 있습니다. 아마도 사람의 모든 종양의 절반 이상이 활성화된 STAT3를 상시 지니고 있을 것입니다. 서바이빈(survivin)은 유전자 수준에서 STAT3에 의해 활성화 됩니다. 그러므로, STAT3 신호경로를 직접 억제하면 서바이빈(survivin) 단백질의 발현을 차단시킬 수 있으며, 세포자멸사(apoptosis)를 유도합니다.
더욱이, STAT3 신호경로는 암줄기세포(cancer stem cell)의 생존을 조절합니다. 연구보고는 암줄기세포가 STAT3 신호경로에 의존하여 발달과 상태유지를 한다는 것을 보여줍니다. 암줄기세포(또는 종양발생세포)는 무한 자가증식능력을 지니고, 항암약물에 저항하는 것으로 알려졌습니다.
STAT3 is required for proliferation and maintenance of multipotency in glioblastoma stem cells.
상귀나린(sanguinarine)은 서바이빈(survivin ) 유전자 활성 촉진작용을 하는 STAT3의 활성을 억제합니다. 그러므로 적정량의 상귀나린을 투여하면 서바이빈(survivin )과 STAT3 양쪽 모두를 효과적으로 차단할 수 있습니다. 또한 상귀나린은 p-당단백(p-glycoprotein)이 매개하는 다제내성(multidrug resistance)을 극복합니다. p-당단백은 다제내성 유전자 소그룹의 방출펌프(efflux pump)의 하나입니다. 종양세포의 다제내성은 항암치료 실패의 주요 원인입니다.
Inhibition of Stat3 activation by sanguinarine suppresses prostate cancer cell growth and invasion.
또한 상귀나린은 세포내 항산화물질을 고갈시키고, 빠르게 세포자멸사(apoptosis)를 일으키는 신호를 보내게 하는 다량의 ROS(반응성활성산소종), 특히 과산화수소(hydrogen peroxide)를 발생케 합니다. ROS의 발암 관련성을 넘어, 증가된 ROS 수준은 종양세포의 증식을 억제할 수 있습니다. 실제로, 진행된 상태의 종양에서 여러 항암약물이나 방사선요법 사용시에 나타나는 것 같은 산화스트레스의 더 많은 증가는 암세포의 항산화물질이 방어하는 능력을 넘어설 수 있게하며, 종양세포를 세포자멸사(apoptosis)에 이르게 합니다.
세포내 주요 항산화물질인 글루타치온(glutathione)은 체내에서 합성될 수 있습니다. 글루타치온(glutathione)은 엄격히 통제되는 세포내 물질이며, 글루타치온 자체 합성을 억제하는 네거티브 피드백(negative feedback)에 의해 생산이 제한됩니다. 만일 글루타치온(glutathione) 수준이 어느 정도를 지나서 더 내려가면, 암세포는 산화적 스트레스로 죽을 것입니다. 상귀나린(sanguinarine)은 실제 글루타치온(glutathione) 분자와 직접 반응을 하며, 그리하여 세포에서 글루타치온(glutathione)을 고갈시킵니다.
실험보고에서도 역시 전립선암 세포주에 5 microM 농도의 상귀나린(sanguinarine)을 지속처리 결과 조기에(10분 내) 세포 글루타치온(glutathione) 고갈이 유도되고, 2시간 내에 카스파제 3/7 의존성 세포자멸적 반응이 뒤따른다는 것을 분명히 보여줍니다. 5 microM 농도의 상귀나린(sanguinarine)은 강력한 세포자멸사(apoptosis) 유발체입니다. 실은 이 실험보고에서는 디티오트레이톨(Dithiothreitol; DTT) 또는 N-아세틸시스테인(N-acetylcysteine; NAC) 같은 항산화제 처리가 이러한 글루타치온(glutathione) 감소를 막아내지 못한다는 것을 보여줍니다. 그러나 NAC 같은 항산화제는 글루타치온(glutathione) 재생과 관련이 있습니다. 그러므로 티올(thiol)기를 포함한 항산화제인 NAC와 글루타치온(glutathione)의 전처리는 상귀나린(sanguinarine)의 살상작용을 무력화시킬 수도 있습니다.
Rapid human melanoma cell death induced by sanguinarine through oxidative stress.
또한 상귀나린(sanguinarine)은 각기 다른 기전을 통해 PEL(원발성삼출성림프종) 및 췌장암 세포의 자멸사(apoptosis)를 유도합니다. PEL과 췌장암은 불치의, 공격적인, 그리고 전통적인 항암치료에 빠르게 내성이 나타나는 암으로 알려졌습니다.
Sanguinarine-dependent induction of apoptosis in primary effusion lymphoma cells.
상귀나린(sanguinarine)은 Stat3/Survivin 신호경로 억제 및 세포내 글루타치온(glutathione)을 고갈시켜 강력히 암세포를 죽일 수 있으므로 프로스타짐(Prostazym) 포뮬라에 추가되었습니다. 프로스타짐(Prostazym)은 정상세포에는 해를 끼치지 않고, 암세포만 죽입니다. 그러나 임신중에는 사용을 금해야 합니다. 아울러, 블러드루트(bloodroot)는 위장관 자극(gastric irritation)을 일으키는 생강이나 커피 같은 허브성분들과 함께 복용시 위장관에 문제를 유발시킬 수 있음이 확인되었습니다.
