종양세포의 비정상적인 대사작용은 이를 치료의 표적으로 활용하는 기회를 제공합니다. 종양세포는 정상세포조직에 비해 메티오닌(methionine)의 제한에 더욱 민감하며, 이를 메티오닌 의존 영양요구(methionine auxotrophy) 현상이라고 합니다. 메티오닌(methionine)은 포유동물의 대사작용에서 단백질 합성과 DNA의 메틸화, 폴리아민(polyamine) 생합성 같은 여러 핵심적 역할을 하는 필수아미노산의 일종이나, 체내에서 생성되지 못하므로 반드시 식이로 공급되어야만 합니다.
여러 암세포와 주요 종양들은 메티오닌(methionine)이 절대적으로 필요합니다. 종양세포에서 메티오닌(methionine) 의존성의 증가는 특정한 대사결함(metabolic defect)의 하나입니다. 메티오닌(methionine) 의존성에 관한 생화학적 기전이 광범위하게 연구되었으나, 근본적 기전은 아직까지 명확하지 않습니다.
메티오닌 고갈(methionine starvation)은 종양세포의 DNA 메틸화, 세포주기 진행, 폴리아민(polyamine)과 항산화물질의 생합성을 강력하게 조절할 수 있습니다. 그러므로 저 메티오닌(low methionine) 식이는 암의 증식, 특히 유방암, 대장암, 전립선암, 폐암을 비롯해 생존과 증식에 메티오닌 의존성을 보이는 다른 암들을 조절하는 중요한 전략의 하나일 것입니다. 이와는 반대로 정상세포는 외인성의 메티오닌 제한(methionine restriction)에 비교적 잘 견딥니다.
Targeting methionine auxotrophy in cancer: discovery & exploration.
Methionine dependency and cancer treatment.
Methionine restriction selectively targets thymidylate synthase in prostate cancer cells.
Induction of caspase-dependent and -independent apoptosis in response to methionine restriction.
동물성 식품이 포함되지 않은 채식(vegan diet)에는 메티오닌(methionine)이 적습니다. 식물성 단백질은 동물성 단백질에 비해 메티오닌 함량이 적은 경향이 있습니다. 예를 들면 밀과 감자는 계란과 닭고기에 비해 각각 메티오닌(methionine) 함량이 약 1/4 입니다. 더욱이 운동과 함께하는 저지방(low-fat) 채식은 전신의 인슐린과 혈중 IGF-1(인슐린유사성장인자-1) 수준을 낮춰주므로 암치료 효능의 향상을 기대할 수 있습니다. IGF-1과 암발병 위험 간의 관련은 이미 잘 알려졌습니다. IGF-1의 정상적인 기능은 세포분열 촉진으로, 특히 어린이 발달기에 기능을 합니다.
더욱이, 식물은 메티오닌(methionine)에 대해 기능적 길항물질(functional antagonist)로 작용하는 필수아미노산 글라이신(glycine)의 풍부한 공급원입니다. 콩류와 대두를 적당히 섭취하는 통식품 채식(whole-food vegan diets)에 충분한 양의 과일을 곁들이면 건강유지에 충분한 영양을 공급하면서도, 메티오닌(methionine)은 크게 낮출 수 있습니다. 메티오닌(methionine)은 아미노산 시스테인(cysteine), L-카르니틴(L-carnitine), 타우린(taurine)의 중간 전구물질(precursor)이므로, 메티오닌(methionine) 식이제한을 실행중인 암환자분은 다른 공급원을 통해 이들 영양소를 보충해야만 할 것입니다.
메티오닌(methionine)이 풍부한 10대 식품: 계란, 생선, 가금류, 육류, 어패류, 코타지 치즈(cottage cheese), 땅콩, 통 렌틸콩(whole lentils), 요거트(yoghurt)
Association between Circulating Levels of IGF-1 and IGFBP-3 and Lung Cancer Risk: A Meta-Analysis.
Insulin-like growth factor-1 and childhood cancer risk.
필수아미노산 메티오닌(methionine)의 대사산물인 호모시스테인(homocysteine)은 메티오닌(methionine)에서 메틸기가 빠진(demethylated) 아미노산입니다. 호모시스테인(homocysteine)은 메티오닌(methionine)이 대사되어 아미노산 시스테인(cysteine)과 타우린(taurine)으로 생합성되는 중요한 중간과정에 존재합니다. 호모시스테인(homocysteine)은 정상적으로 두 가지 생화학적 경로를 통해 대사됩니다; 한가지는 재 메틸화(re-methylation)로 호모시스테인(homocysteine)이 다시 메티오닌(methionine)으로 전환되는 것입니다. 또 다른 한가지는 황전환작용(trans-sulfuration)으로 호모시스테인(homocysteine)이 시스테인(cysteine)과 타우린(taurine)으로 전환되는 것입니다.
재 메틸화(re-methylation)는 주로 메틸전달효소가 보조인자인 비타민 B12(cobalamin)와 함께 작용해 엽산회로(folate cycle)에서 활성화된 형태의 엽산인 MTHF(methyltetrahydrofolate)로부터 메틸기를 이동시켜 붙여주므로써 이루어집니다. 예를 들어, 만일 엽산결핍으로 이러한 재생이 발생하지 못하면, 체내에 호모시스테인(homocysteine)이 축적됩니다. 주로 간과 신장에서 활성화되는 두 번째의 재 메틸화(re-methylation) 경로는 메틸 공여체(methyl donor)로 베타인(betaine, trimethylglycine)이 이용됩니다. 황전환작용(trans-sulfuration) 경로에는 두 번의 효소 반응이 필요하며, 활성화된 비타민 B6 (pyridoxal-5-phospate)가 보조인자로 두 번 모두 필요합니다.
호모시스테인(homocysteine)은 유황함유 아미노산입니다. 호모시스테인(homocysteine)이 과도하게 생성되고 메티오닌(methionine) 또는 시스테인(cysteine)으로 바로 전환되지 못하면, 엄격하게 제어되는 세포환경에서 혈액으로 배출됩니다. 혈액에서 과잉 호모시스테인(homocysteine을 제거하는 것은 간과 신장의 역할입니다. 호모시스테인(homocysteine)은 혈관과 다른 세포에 손상을 끼치는 것으로 알려졌습니다. 호모시스테인(homocysteine)과 심장질환의 연관성은 잘 알려졌습니다. 이것이 호모시스테인(homocysteine)을 훌륭한 항 혈관신생(anti-angiogenesis) 성분으로 만들어 줄 것입니다.
최근 연구보고는 호모시스테인(homocysteine)이 VEGF/VEGFR, Akt 및 ERK1/2의 억제를 통해 혈관신생(angiogenesis)을 억제한다는 것을 보여줍니다. VEGF(혈관내피세포성장인자)는 당단백(glycoprotein)의 일종으로 특정한 내피세포의 성장촉진인자로 작용합니다. 암세포와 다른 세포에서 분비되는 VEGF는 종양 속으로 혈관이 자라도록 촉진하며, 그리하여 종양이 커지고 대부분 전이가 되도록 만듭니다. 또한 VEGF는 혈관내피세포에서 생존과 증식 경로를 활성화시킵니다. VEGF는 또한 백혈병세포의 주요 성장인자입니다.
VEGF 리간드(ligands)는 특정한 VEGF 수용체(VEGFR)와 결합하여 그들의 혈관신생 효과를 매개하고, 수용체의 이합체화(dimerization)와 이차 신호전달이 이루어집니다. VEGF 수용체가 혈관내피세포 표면에 존재하는 것은 잘 알려졌지만, 종양세포에도 역시 VEGF 수용체가 발현된다는 것이 연구 보고되었습니다. AKT는 모든 암과 백혈병의 마스터 스위치이며, ERK1/2의 활성화는 일반적으로 암세포의 생존을 촉진합니다. 만일 이들 효소의 활성화를 억제할 수 있다면 암과 백혈병은 사라질 것입니다. 호모시스테인(homocysteine)은 단지 심장과 혈관에 나쁜 것만은 아닙니다. 분명 암세포에도 독성으로 작용합니다.
The methionine-homocysteine cycle and its effects on cognitive diseases.
Homocysteine-impaired angiogenesis is associated with VEGF/VEGFR inhibition.
종양 내 혈관은 비정상적이며, 실제 매우 불안정한 상태입니다. 그러므로 이런 형태의 항암식이요법이 효과적이기 위해서는 메티오닌(methionine)의 감축과 호모시스테인(homocysteine)의 증가가 모두 필요합니다. 호모시스테인(homocysteine)은 단지 지속되는 기간 동안 종양의 혈관에 손상을 일으키는 대사물입니다.
불행하게도, 커큐민(curcumin)은 호모시스테인(homocysteine) 증가로 인한 혈관내피세포의 기능이상을 막아주는 것으로 확인되었습니다. 커큐민(curcumin)은 호모시스테인(homocysteine)의 독성영향을 차단하는 것으로 보입니다. 그러므로 메티오닌(methionine)을 제한하는 암 식이요법에서 커큐민(curcumin)의 사용은 권하지 않습니다.
Niacin treatment increases plasma homocyst(e)ine levels.
Curcumin blocks homocysteine-induced endothelial dysfunction in porcine coronary arteries.
메티오닌(methionine)의 합성이나 재처리를 막아주는 효소 메티오니나제(methioninase 또는 methionine gamma-lyase, L-methionine gamma-lyase)는 특히 세포내부, 외부의 메티오닌(methionine)을 분해하므로써, 종양세포의 성장을 강력히 억제하고 종양세포의 자멸사(apoptosis)를 유도할 수 있습니다. 그러나 정상세포에는 영향을 끼치지 않는 것으로 확인되었습니다. 그러므로 메티오니나제(methioninase)는 종양의 세포분열을 중단 또는 지연시키는 주요한 기능을 합니다. 혈중 메티오닌 수준을 낮워주는 효소 메티오니나제(methioninase)의 적용은 또 다른 유용한 종양 성장억제 전략입니다.
