소위 수면호르몬(sleep hormone)으로 불리는 멜라토닌(melatonin)은 뇌의 중앙부위 위쪽에 존재하는 작은 콩만한 크기의 내분비기관인 송과선 (pineal gland)에서 분비되는 물질입니다. 송과체(pineal)는 낮에는 활성화되지 않습니다. 해가 지고 완전한 어둠이 내리면, 송과체가 스위치를 켜고 활발히 멜라토닌 생산을 시작하고, 혈액으로 분비합니다. 그러므로, 혈중 멜라토닌 수치는 야간에는 높고(80–120pg/ml), 주간에는 낮게(2–20pg/ml) 나타납니다.
사람이 빛이 드는 낮에는 깨어있고 어두운 밤에는 잠을 자는 양상은 자연적인 생활의 일부입니다. 다만 근래에야 과학자들이 수면과 각성(sleep and waking)의 교대주기, 그리고 이것이 일광 및 일몰 후 어두움과 어떻게 관련되었는지를 이해하기 시작한 것입니다.
멜라토닌은 잘 알려진 수면/각성주기(sleep/wake cycle) 및 일주기 생체리듬(circadian rhythms)의 제어조절 외에도, 면역조절, 혈구생성과정 (hematopoiesis), 그리고 항산화적 과정과 연관되어 있습니다.
멜라토닌은 체내에 존재하는 여러 일일주기(diurnal cycles)를 조절하는 호르몬입니다. 멜라토닌은 심장질환에서부터 당뇨병, 뼈의 건강 및 비만에 이르기 까지 모든 면에 유익한 효과가 있습니다. 그 중에서도 현재 최신연구에서 최고의 효과로 제시되는 것은 멜라토닌이 우리의 유전물질(genetic material)을 보호하고, 노화관련 질환 및 퇴행현상으로부터 지켜준다는 것입니다.
멜라토닌은 발암억제 및 세포성면역 촉진물질로 알려졌습니다. 멜라토닌과 관련하여 지금까지 수행된 대부분의 역학적 연구는 여성의 야간 교대근무와 유방암 발병위험과의 관련성에 집중되었으며, 극히 소수의 연구에서 대장암, 자궁내막암(endometrial cancer), 전립선암, 비호지킨 림프종을 포함한 다른 암의 발병위험 증가에 관해 보고되었습니다.
노화가 전립선암의 주요 발병요인의 하나라는 이론이 이제는 일반적으로 잘 받아들여지고 있습니다. 연구보고는 전립선 질환이 없는 남성에 비해 전립선암 환자는 멜라토닌 수치가 낮다는 것을 보여줍니다. 탈아세틸화 효소(deacetylase)인 SIRT1은 아마도 인체에서 가장 중요한 효소의 하나일 것입니다. 노화는 멜라토닌 수준의 저하와 관련이 있으며, 다양한 노화관련 신생물(neoplasms; 조직의 비정상적인 증식물)에서는 SIRT1 수치가 상승되어 있습니다. 멜라토닌 수치가 저하되었을 때 다양한 암에서 강화된 SIRT1 수치가 나타납니다.
암세포에서 감소된 멜라토닌 수치와 증가된 SIRT1의 활성은 아마도 일주기 생체리듬(circadian rhythms) 조절장애(dysregulation)의 원인이 되는 생체시계(biological cloc)의 변형을 초래할 것이며, 이에 의해서 통제되지 않는 세포주기의 진행이 이루어지고, 최종적으로 암이 발생합니다. 그러므로, 외인성 멜라토닌 투여는 SIRT1 억제를 초래할 것이며, 멜라토닌의 항암효과는 여기에 담겨있을 수도 있습니다. 멜라토닌 결핍은 분명히 암 발생과 관련된 요인입니다. 멜라토닌은 암세포의 복제와 증식을 저해하고, 또한 암세포 사멸(apoptosis)을 유도하는 능력이 있습니다.
멜라토닌의 작용 기전에는 세포막 수용체(MT1, MT2), 세포질 결합부위(MT3, 칼모듈린) 및 RZR/ROR계열 핵수용체(nuclear receptors)의 관여가 포함됩니다. 멜라토닌의 항암작용에는 세포막 수용체와 핵수용체 양쪽의 활성화, 그리고 칼모듈린(calmodulin: 칼슘이온과 결합 단백질) 활성의 억제가 포함됩니다. 멜라토닌은 또한 수용체에 비의존적인 기능을 수행하며, 자유기(free radicals: 활성산소)를 직접 제거할 수 있습니다.
Sirtuins, melatonin and circadian rhythms: building a bridge between aging and cancer.
SIRT1 is significantly elevated in mouse and human prostate cancer.
Physiology and pharmacology of melatonin in relation to biological rhythms.
Melatonin, immune function and cancer.
Molecular mechanisms of melatonin anticancer effects.
Therapeutic actions of melatonin in cancer: possible mechanisms.
전립선암에서 남성호르몬 안드로겐(androgens)이 지속적인 세포증식의 원인이라는 증거는 없습니다. 여기에는 여러 유전적, 비유전적, 그리고 호르몬성, 비호르몬성 요인들이 있습니다. 아마도 이들 요인들이 고도로 복합된, 거의 밝혀지지 않은 방법으로 상호작용을 할 것입니다.
남성호르몬 테스토스테론(testosterone)은 아로마타제(aromatase)란 효소에 의해 여성호르몬 에스트로겐(17β-estradiol)으로 변환될 수 있으며, 아로마타제 효소는 지방세포조직(특히 복부지방)과 전립선에서 발현됩니다. 에스트로겐(17β-estradiol)은 인슐린 유사성장인자 수용체(IGF-R)를 상향조절하며, 인슐린 유사성장인자(IGF)는 세포증식에 필요하기 때문에 이는 뼈로 전이가 진행되도록 촉진할 수 있습니다.
전립선에서 에스트로겐의 역할과 전립선질환은 복합적이며, 이에 관해서는 아직까지 단지 새로이 인식되기 시작한 정도입니다. 전립선암에서 에스트로겐은 중요한 역할을 수행하며, 최근에서야 그 역할이 재 조명되고 있습니다. 전립선은 에스트로겐 수용체 알파(ER-alpha)와 베타(ER-beta)를 지니고 있습니다. 우리는 또한 이들 에스트로겐 수용체의 중요성과 다른 역할들을 새로이 인식하기 시작했습니다.
특히, ER-알파의 활성화는 비정상적인 증식과 염증 및 전암병소(premalignant lesions)의 발생을 초래하지만, 한편 이와는 상반되게 ER-베타의 활성화는 전립선의 간질-상피 세포(stromal-epithelial cell) 신호작용에 중요하며, 상피조직에서 안드로겐의 증식작용의 균형을 잡아주는 세포증식억제 효과(antiproliferative effects)를 매개합니다. 따라서, 에스트로겐은 안드로겐에 의존하지 않는 전립선 종양의 진행에 중요한 역할을 합니다.
멜라토닌은 에스트로겐이 그 수용체와의 결합을 억제하는 천연물질입니다. 더욱이, 멜라토닌은 특정한 아로마타제 효소 촉진부위의 유전자발현을 조절함으로써 테스토스테론을 에스트로겐으로 변환시키는 아로마타제의 발현과 활성을 억제합니다.
The dual, opposing roles of estrogen in the prostate.
Essential role for estrogen receptor beta in stromal-epithelial regulation of prostatic hyperplasia.
Estrogens and antiestrogens as etiological factors and therapeutics for prostate cancer.
Hormones and prostate carcinogenesis: Androgens and estrogens.
Estrogen and prostate cancer: an eclipsed truth in an androgen-dominated scenario.
Melatonin as a selective estrogen enzyme modulator.
Melatonin suppresses aromatase expression and activity in breast cancer associated fibroblasts.
Breast cancer therapy based on melatonin.
멜라토닌은 안드로겐 의존성 및 비의존성 전립선암 세포 모두에서 세포증식억제 효과를 가지고 있습니다. 세포증식을 억제하는데 필요한 멜라토닌의 농도는 전립선 종양에서 혈액생리학적(blood physiological) 농도보다 훨씬 더 높습니다. 한 소규모 연구에서는 전통적인 치료법과 멜라토닌을 병용한 결과 전이성 전립선암 환자 14명중 9명이 생존율이 높아졌습니다.
멜라토닌 보충제의 권장사용량은 아직까지 정해진 것이 없습니다. 멜라토닌에 대한 반응은 사람들마다 각기 다르게 나타납니다. 그러나, 치료 목적으로 멜라토닌을 사용하는 경우는 하루 3-6 mg 복용으로 시작해야만 하며(취침 1시간전이 통상 효과적), 그 후 점차적으로 치료적인 용량으로 늘려야 합니다. 일반적으로 하루 총 복용량이 10 mg을 초과하지는 말아야 합니다. 고용량은 불안증상(anxiety)과 자극과민성(irritability)을 일으킬 수도 있습니다. 흥미로운 것은 동양의 심신수련인 명상(meditation)이 멜라토닌 수준을 증가시키는 작용을 할 수 있으므로, 전립선암 치료에서 명상이 가치있는 치료법으로 추가되어야 한다는 것입니다.
Monitoring intracellular melatonin levels in human prostate normal and cancer cells by HPLC.
Growth-inhibitory activity of melatonin on human androgen-independent DU 145 prostate cancer cells.
Antiproliferative action of melatonin on human prostate cancer LNCaP cells.
Detection of nighttime melatonin level in Chinese Original Quiet Sitting.
