암세포는 정상세포조직과는 달리 더 많은 혈당(glucose)을 받아들이고, 유산소 환경에서도 혈당이 불완전하게 연소되는 당분해과정(glycolysis)을 선호하는 암 유발 대사작용(pro-oncogenic metabolism)으로 전환되며, 이를 워버그 효과(Warburg effect)라고 합니다.
대부분의 암세포에서는 당분해과정(워버그 효과)의 증가가 나타나며, 이러한 ATP(에너지원) 생산을 위한 대사적 경로를 암세포는 주요 에너지 공급원으로 이용합니다. 다수의 연구보고에서 암의 발달과정에 나타나는 여러 대사적 전환을 유도하는 가능한 기전들을 제시합니다. 이들 기전 중에는 미토콘드리아 결함과 기능이상, 종양의 저산소 미세환경 적응, 암유발성 신호경로 및 대사성 효소의 비정상적 발현이 포함됩니다.
당분해작용 전환스위치(glycolytic switch)는 대부분 고형암의 공격성 의제에서 특별한 위치를 점하고 있습니다. 이같은 당분해 대사과정으로의 전환은 암종양의 더욱 공격적인 새로운 혈관생성, 그리고 전이성 표현형으로 발달에 선행됩니다. 또한 당분해과정은 종양의 증식, 대사질환성 암, 그리고 대사작용과 혈관신생, 전이(metastasis) 간에 제시되는 필수적인 상호교신을 통해 널리 영향을 미칩니다.
암 특이적 치료법의 발달이 극히 제한적인 것은 대부분의 건강한 세포와 암세포가 모두 공통된 신호경로들에 의존하기 때문입니다. 중요하게도, 당분해과정의 억제는 효과적으로 암세포를 죽일 수 있습니다. 당분해과정 억제물질은 특히 전통적인 항암요법과 방사선요법에 대한 내성과 흔히 관련된 저산소상태의 암세포, 또는 미토콘드리아 결함의 암세포 살상에 효과적입니다. 고비율의 당분해과정의 지속은 저산소유도인자 HIF-1의 총괄적 지휘하에 있으며, HIF-1은 c-Myc, AMPK 및 mTOR를 포함한 다른 암유전자 신호작용과의 협업(collaboration) 속에서 대부분의 당분해 효소와 수송체(transporters)의 발현을 촉진합니다.
Cancer metabolism: current perspectives and future directions.
Anticancer targets in the glycolytic metabolism of tumors: a comprehensive review.
Effects of hypoxia and HIFs on cancer metabolism.
피루베이트 키나제(pyruvate kinase, PK)는 암종양에서 호기성 당분해과정(aerobic glycolysis)을 조절하는 핵심 효소의 하나입니다. 특히 PKM2 (M2 isoenzyme of pyruvate kinase) 효소는 유방암과 대장암을 포함한 종양세포에서 높은 수준으로 발현됩니다. PKM1과 PKM2는 동일 유전자에서 유래하며 선택적 스플라이싱(alternative splicing: 하나의 유전자 단위에서 2개 이상의 mRNA를 만드는것)으로 당분해과정 마지막 단계를 촉매합니다. PKM1이 상시 활성화되어 빠른 기질 반응회전(substrate turnover)을 하는 데 반해서, PKM2는 세포의 필요에 따라 고활성도 상태에서 저활성도 상태로 전환될 수 있습니다.
PKM2의 저활성도가 암세포에 유용한 것은, 이것이 생합성 경로에서 당분해 중간대사산물(glycolytic intermediates)의 이용을 촉진하기 때문입니다. mTOR 단백질은 PKM2를 상향조절하며, 이러한 조절은 후에 설명드릴 예정인 암세포의 대사작용을 재프로그램하는 전사인자 HIF-1α (저산소유도인자-1α)를 통해 매개되는 것으로 설명됩니다. 역으로, PKM2는 직접적인 결합을 통해 HIF-1의 활성을 촉진시키는 작용을 보여줍니다. PKM2는 당분해과정에서 ATP합성으로, 또는 생합성물질의 생산으로 방향을 정하는 마스터 스위치이므로, 항암치료에서 적합한 표적이 됩니다.
Pyruvate kinase type M2: a key regulator of the metabolic budget system in tumor cells.
Pyruvate kinase M2-specific siRNA induces apoptosis and tumor regression.
Silencing of pkm2 increases the efficacy of docetaxel in human lung cancer xenografts in mice.
Glycolytic enzyme inhibitors in cancer treatment.
시코닌(shikonin)은 에이즈 바이러스(HIV-1) 억제를 포함한 다양한 생리적 활성을 지닌 약초인 지치(Lithospermum erythrorhizon )의 건조된 뿌리에서 추출된 천연 안트라퀴논 유도체(anthraquinone derivatives)입니다. 시코닌은 주로 세포증식 억제와 세포자멸사(apoptosis) 유도에 의해 항암효과를 발휘합니다. 최근 시코닌 (shikonin)과 그 이성질체인 알카닌(alkannin)이 농도에서 PKM2 억제효괴를 보였으며, PKM1과 PKL (pyruvate kinase-L)의 활성에는 영향을 미치지 않으면서 PKM2의 50% 이상을 억제하는 결과를 보였습니다. 시코닌과 알카닌이 당분해작용 비율을 크게 억제하는 것은 PKM2를 주로 발현하는 약물 감수성세포 및 내성세포에서 세포의 혈당소모와 젖산(lactate)생산으로 확인되었습니다.
Shikonin and its analogs inhibit cancer cell glycolysis by targeting tumor pyruvate kinase-M2.
mTOR는 PKM2를 상향조절합니다. 주로 적포도껍질에 많은 성분인 레스버라트롤(resveratrol)은 mTOR를 억제해 PKM2의 발현을 하향조절하며, 암의 대사작용을 억제합니다.
인체의 장세포에 있는 발암억제성분인 뷰티레이트(butyrate) 역시 PKM2의 발현을 감소시킵니다. PKM2에 작용하는 뷰티레이트의 작용기전은 아직 모릅니다.
시코닌(shikonin)은 또한 여러 다른 기전을 통해 세포자멸사(apoptosis)를 유도하며, 이들 작용기전이 시코닌의 항암활성에 기여합니다. 따라서, 시코닌은 암에서 직.간접적으로 질환 관련 세포의 표적을 조절 또는 억제합니다. 허발짐 식초에는 고순도의 생리적이용율이 높은 시코닌이 들어있습니다. 허발짐 식초는 암세포에서 에너지 대사를 조절합니다.
Shikonin enhances efficacy of a gene-based cancer vaccine via induction of RANTES.
Novel multiple apoptotic mechanism of shikonin in human glioma cells.
