전립선의 정상적인 발달과 보존은 안드로겐수용체(androgen receptor, AR)를 통한 남성호르몬 안드로겐(androgen)의 역할에 의존합니다. 정상적인 전립선에서는 하루 1-2%의 세포가 사멸되고, 새로운 세포로 대체됩니다. 이는 안드로겐수용체에 의해 제어되는 정상적 전립선 기능의 일부입니다. 따라서 안드로겐수용체 기능의 자연적인 균형을 유지하는 것이 전립선건강의 핵심입니다.
안드로겐수용체는 인단백(phosphoprotein)으로 존재하며, 그 기능은 엄격히 통제되어 있습니다. 테스토스테론 또는 DHT(변형테스토스테론)이 존재할 때 안드로겐수용체는 복합체와 결합함으로써 열충격단백질(Hsp)과의 결합이 절단되고 활성화되며 표적위치의 DNA와 결합합니다. 이것은 리간드에 의해 활성화되는 전사인자(ligand-dependent transcription factor) 형태로, 유전자 발현을 증가 또는 감소시킬 수 있습니다.
안드로겐 의존성 전립선암(ADPC)과 비의존성 전립선암(AIPC)은 모두 자연치료제로 성공적인 치료가 가능합니다. 전립선암세포는 성장과 생존을 위해 주로 안드로겐 수용체에 의존하며, 이는 안드로겐 의존성 전립선암과 비의존성 전립선암 모두에 필수적입니다. 따라서 안드로겐 수용체의 전사작용을 억제할 수 있는 자연요법이 진행된 전립선암 치료에 필요합니다.
전립선암 치료에 사용되는 항호르몬요법(항안드로겐제재)는 아직 확실히 알려지지 않은 작용기전을 통해 안드로겐 수용체를 억제합니다. 항호르몬요법의 사용시 초기에는 어느 정도 종양억제효과를 보이고 PSA수치가 낮아지지만, 그러나 곧 PSA 수치가 재 상승하기 시작할 것이며, 이것은 대개 치료가 실패했다는 것을 알리는 첫 신호입니다. 항호르몬요법은 결국 실패하게 되고, 호르몬불응성 전립선암 (castration resistant prostate cancer, CRPC)으로 진행됩니다. 아직까지 호르몬불응성 전립선암에 대한 효과적인 치료법은 없습니다. 그렇다면 항호르몬요법은 왜 한동안 효과를 보이다가 멈추는 것인가?
사실은 안드로겐 수용체는 여러 다른 곳으로부터 상충되는 지시를 받을 수 있으며, 과학자들이 알고 있는 것 보다 훨씬 더 다양한 양상을 보일 수 있습니다. 안드로겐 수용체는 전립선 조직의 각기 다른 세포에서 다르게 작용합니다. 그러나, 지금의 항호르몬요법은 안드로겐 수용체를 지닌 모든 전립선세포에 불특정적으로 작용하므로, 안드로겐 수용체를 차단하는 것은 혼합된 결과를 제공할 것입니다.
호르몬 수용체를 차단하는 일반적인 약물을 사용할때, 이 약물들은 내부기관을 감싸고 있는 막성조직(membranous tissue) 형태의 상피세포 기능을 중단시킵니다. 이러한 약물사용으로 원발부위에서 전립선암의 확산을 막아주는 신체의 자연적인 보호가 제거되며, 이로써 암세포는 다른 조직으로 더 잘 전이되고 침윤하게 됩니다. 안드로겐 부족상태에서는 안드로겐 수용체를 과발현시켜 전립선암 세포의 증식을 촉진시키고, 안드로겐 수용체 표적 유전자의 발현을 촉진시키는 것으로 밝혀졌습니다. 안드로겐 수용체는 공격적인 전립선암에 필요한 연료를 공급하기 위해 완전히 다른 유전자 신호경로들의 스위치를 작동시킬수 있으며, 이러한 과정을 영속시키는데는 안드로겐이 전혀 필요치 않습니다.
Androgen receptor rediscovered: the new biology and targeting the androgen receptor therapeutically.
안드로겐 수용체는 열충격단백질(스트레스 단백질) Hsp90과 p23 같은 복합적인 단백질의 상호작용에 의존하며, 이들의 도움으로 폴딩(folding)되어 활성형으로 바뀝니다. p23과 Hsp90은 텔로머라제(telomerase)의 촉매성 소단위(catalytic subunit)에 결합하는 텔로머라제 연관 단백질입니다. 이같은 상호작용의 차단은 탤로머라제가 활성형이 되는 것을 억제합니다. 또한 세포 추출물에서 활성화된 텔로머라제의 분획(fraction) 역시 p23과 Hsp90이 관여합니다. p23과 Hsp90은 종양이 발생하는 동안에 극적으로 증가합니다.
열충격단백질 Hsp90은 암세포의 증식에 관련된 많은 단백질들을 안정화시킵니다. 불행하게도 현재까지 개발된 Hsp90 저해제는 너무 독성이 강한 것으로 확인되어 인체에는 사용할 수가 없습니다. 열충격단백질이란 이름은 열충격 또는 화학성분이 만드는 환경적 스트레스에 대한 단백질들의 반응때문에 붙여진 것입니다.
안드로그라폴리드(andrographolide)는 약용식물인 칼메그(kalmegh: andrographis paniculata)의 주요한 생리활성 성분입니다. 안드로그라폴리드는 칼메그의 줄기와 잎에서 추출된 극히 쓴맛이 강한 성분으로 중국과 인도에서 약용으로 재배됩니다. 안드로그라폴리드는 Hsp90이 안드로겐 수용체와 결합하는 것을 차단하며, 그 결과 프로테아솜(proteasome)이 매개하는 안드로겐 수용체의 분해가 억제됩니다. 더욱이 안드로그라폴리드는 안드로겐 수용체의 발현과 활성을 감소시켜 호르몬불응성 전립선암 세포의 증식을 억제합니다. 그러므로, 안드로그라폴리드는 안드로겐 수용체 신호경로의 억제에 의한 전립선암의 잠재성 있는 치료제로 사용될 수 있습니다.
지금까지는 안드로겐 수용체를 활성화시키는 데 p23과 Hsp90이 함께 작용하는 것으로 여겼지만, 그러나 최신 연구보고에서 p23이 독자적으로 안드로겐 수용체의 활성화를 증가시킨다는 것이 밝혀졌습니다. 이것은 결정적으로 셀라스트롤(Celastrol) 같은 P23 저해제가 Hsp90 저해제에 내성이 생긴 전립선암의 치료에 효과적으로 사용될 수도 있다는 뜻입니다. 셀라스트롤은 뇌공등(thunder god vine, tripterygium wilfordii)이란 약용식물에서 추출된 트리터페노이드 (triterpenoid) 항산화 성분입니다.
트립톨리드(Triptolide)는 뇌공등에서 추출된 활성 성분으로, 동물 실험모델에서 암, 관절염 그리고 피부이식 거부반응 등에 효과적인 것으로 알려져 왔습니다. 사실 트립톨리드는 실험에서 매우 낮은 량으로도 60가지 암 세포주 모두의 증식을 차단시키고, 심지어 이들 세포주 중 일부를 죽이기도 합니다. 또한 이 성분은 다양한 다른 성분이 유도하는 세포사멸에 민감하도록 만듭니다.
프로스타짐(ProstaZym)에는 가장 순도높고 생리적이용율이 높은 뇌공등 추출성분과 칼메그 추출성분이 함유되어 있습니다.
Functional requirement of p23 and Hsp90 in telomerase complexes.
Stable association of hsp90 and p23, but Not hsp70, with active human telomerase.
The co-chaperone p23 arrests the Hsp90 ATPase cycle to trap client proteins.
Andrographolide, a potential cancer therapeutic agent isolated from Andrographis paniculata.
Andrographolide targets androgen receptor pathway in castration-resistant prostate cancer.
Triptolide and its expanding multiple pharmacological functions.
