암세포(cancer cell)의 주요 특징은 빠른 세포증식에 요구되는 많은 영양소의 공급과 에너지생산, 그리고 세포분열 과정에서 요구되는 다양한 세포구성물질의 생합성 작용(biosynthetic activity)을 강화시키기 위해 세포의 대사작용(metabolic activity) 을 정상세포와는 다르게 근본적으로 변환시키는 것입니다. 글루타민(glutamine)은 체내에서 가장 풍부한 아미노산(단백질구성원)이며, 신체에서 근육조직은 아미노산의 주요 저장원입니다. 글루타민은 근육에 저장되는 아미노산의 60%를 차지합니다 (또한 근육 단백질 분자의 5~7% 정도를 구성하는 적은 양의 성분이지만, 이것은 근육세포와 섬유질이 분해되지 않고 제 형태를 유지하게 해주는 빌딩블록 역할을 합니다).
글루타민이 “조건부 필수(conditionally essential)” 영양소로 불리는 이유는 정상적인 상태에서는 필요로 하는 만큼 체내에서 합성할 수 있는(식품으로 보충하지 않아도 되는) 비필수(non-essential) 아미노산이지만, 그러나 중증 질환이나 부상의 경우는 체내합성만으로는 불충분하므로, 식품이나 보충제를 통해 추가적인 보충이 반드시 필요하기 때문입니다. 글루타민은 체내에서 글루타메이트(glutamate)와 암모니아(ammonia)가 글루타민합성효소(glutamine synthetase)에 반응하여 생성되며, 주로 골격근육(skeletal muscles)에서 이러한 합성과정이 이루어집니다.
글루타민(glutamine)은 적절한 항산화 상태(antioxidant status)의 유지를 비롯해 근육조직의 형성과 유지, 적절한 면역기능의 유지, 장 조직(intestinal tissue)의 유지보수를 포함하는 신체기능 건강의 다양한 면에서 대단히 중요한 역할을 합니다. 글루타민은 체내에서 노폐물인 과잉의 암모니아(ammonia)를 줄이는 데에도 중요하며, 또한 정상적인 뇌기능과 음식물의 소화에도 필요합니다. 글루타민은 근육과 내장에 골고루 퍼져 있지만, 특별히 두뇌에 매우 많은 양이 집중되어 두뇌의 각종 신경작용에 관여합니다.
글루타민은 신체가 부상이나 감염, 화상, 외상 후 스트레스 장애, 수술 등으로 인한 스트레스 상태에서는 스트레스 호르몬인 코티솔(cortisol)을 혈중으로 분비시킵니다. 코티솔의 가장 큰 기능은 에너지에 사용하기 위해 단백질의 분해를 하는 것이므로, 혈중 코티솔 수준이 높아지면 신체에 저장된 글루타민의 수준이 낮아질 수 있습니다. 그러나 글루타민은 오랜기간 동안 비필수(non-essential) 아미노산으로 분류되었기 때문에 그 중요성이 간과되어 왔습니다.
최근에는 암(cancer)에서 글루타민의 역할이 관심의 주제가 되고 있습니다. 글루타민은 한편으로는 암 종양의 증식(tumor growth)과 항암치료의 부작용으로 수반되는 악액질(cachexia)의 치료에 이상적인 것으로 보입니다. 많은 암환자들은 글루타민 수준이 낮아진 상태며, 이러한 이유로 여러 과학자들은 일부 암환자둘의 전통적인 치료법에 글루타민을 추가하는 것이 도움이 될 것으로 여깁니다. 항암치료나 방사선치료를 받으며 영양상태가 극히 나빠진 암환자에게는 글루타민이 보충제로 자주 투여되며, 때로는 골수이식을 받는 환자에게도 사용됩니다.
또 다른 한편으로, 암 종양세포는 글루타민을 효과적으로 끌어다 사용하는 능력이 있으며, 이러한 글루타민이 암세포의 주요한 에너지생산 연료(fuel)의 하나라는 것이 밝혀졌습니다. 글루타민과 근육조직(musculature)의 연관성은 특별한 관심을 받고 있습니다. 신체 내의 필요에 따라 분비시키기 위해 저장되는 글루타민의 양은 근육의 양과 직결되어 있으며, 이것은 근육의 양이 더 많을 수록 대사과정에서 이용할 수 있는 글루타민의 양이 더 많다는 뜻입니다. 그렇다면, 글루타민의 보충 역시 암세포에게는 이로운 작용을 할 수도 있는 것이 아니냐는 의문을 제기할 수 있을 것입니다.
암 종양이 크다는 것은 대사과정에서 더 많은 글루타민을 이용할 수 있다는 의미입니다. 백혈구세포(white blood cells)나 장 세포(intestine cells), 그리고 암세포(cancer cells) 처럼 빠르게 분열을 하는 세포는 그 연료(fuel)로 글루타민이 필요합니다. 암이 진행될수록 암세포는 다른 정상세포와 글루타민을 공급받는 데 경쟁을 할 수 있습니다. 그 결과로, 신체의 대사작용(body’s metabolism)은 식이를 통한 글루타민의 흡수를 높이고 간과 다른 세포조직에서 글루타민 합성을 증가시키도록 바뀌게 됩니다. 다음 연구보고는 글루타민이 실질적으로 암 종양의 성장을 촉진시킬 수 있다는 것을 보여줍니다.
Glutamine addiction: a new therapeutic target in cancer.
세포의 분열에 관여하는 복합적인 경로(multiple pathways)에서 글루코스(glucose: 포도당)와 글루타민(glutamine)은 세포의 증식을 돕기 위해 반드시 공급되어야 하는 필수성분입니다. 활발히 증식하는 세포에서는 대부분의 글루코스(glucose)가 분해되어서 젖산(lactate)으로 분비됩니다. 생성된 젖산은 세포내 생체에너지(intracellular bioenergetics)를 유지하는 데 필요한 에너지원(ATP)을 합성합니다. 나머지 글루코스는 TCA회로(TCA cycle)로 들어가 시트레이트(citrate: 구연산)로 대사됩니다. 그러나 빠르게 증식하는 세포의 미토콘드리아(mitochondria) 내에서는 글루코스에서 유래된 시트레이트(glucose-derived citrate)의 대부분이 세포증식에 필요한 지방산(fatty acids) 합성을 돕기 위해 배출됩니다(지방산 역시 세포구성에 필수 성분입니다). 미토콘드리아에서 시트레이트의 배출이 높아지면 TCA회로를 비우게 되며, 보충대사(anapleurosis)라 불리는 과정에 의해 TCA회로가 글루타민(glutamine)으로 다시 채워집니다.
MondoA는 유전자발현을 조절하는 전사인자(transcription factor)의 하나입니다. MondoA와 그 결합 파트너인 Mlx는 세포질내(cytoplasm)에 국한되며, 이것으로 이들이 엄격하게 세포핵 기능의 제어(tight regulation of nuclear function)를 한다는 것을 짐작할 수 있습니다. 이 조절회로에서 MondoA의 핵심 효과기(effector)기는 종양억제 유전자로 추정되는TXNIP (thioredoxin-interacting protein)입니다. TXNIP의 발현 억제시는 빠르게 분열하는 세포의 특징인 글루코스의 흡수와 당분해(aerobic glycolysis)가 강화되고, 지방산의 산화(fatty acid oxidation) 역시 차단됩니다. 더욱이 TXNIP의 감소는 종양억제 유전자인 PTEN의 억제와 세포증식억제작용을 하는 사이클린-의존성 키나아제 억제제(cyclin-dependent kinase inhibitor)인 p27단백의 분해를 유발시켜 세포분열과 생존 역시 더 직접적으로 추진되는 것으로 보입니다.
글루타민은 MondoA-의존성 TXNIP의 억제를 유발합니다. 글루타민은 미토콘드리아 보충대사(anapleurosis)를 통하여 MondoA:Mlx를 전사적 활성자(transcriptional activator)에서 전사적 억제자(transcriptional repressor)로 변환시킵니다. 글루타민은 유전자발현 위치(subcellular localization) 또는 유전자의 촉진자 점유(promoter occupancy) 조절에 의해 MondoA:Mlx의 기능을 간접적으로 조절하기 보다는, 오히려 HDAC-의존성 보조억제인자(corepressor)를 촉진자에 결합한 MondoA:Mlx복합체로 불러들이도록 유발합니다.
Mondo와 Myc 계열 유전자는 어떤 생물학적 기능들을 나눠 갖고, 각각의 계열은 독특한 조절 제어 하에 있는 것으로 보입니다. Myc 의 조건적 대립형질(allele: 한 유전자의 여러 가지 형태)이 과발현되는 세포는 글루타민 결핍에 과민해지며, 세포를 배양시키는 배지(medium)에서 글루타민을 제거시 죽게 됩니다. 이러한 글루타민 “중독(addiction)”이 결과로 나타나는 것은 아마도 발암유전자인 Myc가 글루타민의 흡수와 활용에 관련된 유전자의 발현을 직.간접적으로 활성화시켜 에너지원(ATP)과 젖산(lactate)을 생성하는 글루타민분해(glutaminolysis)를 촉진하기 때문인 것으로 보입니다.
증식하지 않는 세포(non-proliferating cells)에 비해서 암세포에서 나타나는 이런 대사의 변화(metabolic shift)는 강한 세포의 빠른 증식과 성장에 필수적 연료(fuel)를 공급하기 위해서며, 여기에는 비정상적인 당분해(aerobic glycolysis:산소가 있어도 산소를 이용하지 않고 직접 당을 분해), 신생 지질의 생합성(de novo lipid biosynthesis) 그리고 글루타민-의존성 보충대사(anapleurosis)가 포함됩니다.
글루타민 대사의 차단은 글루코스(glucose)의 흡수 역시 제한시킵니다. 글루타민분해(glutaminolysis)의 억제는 세포성장에 필요한 하나의 핵심성분을 이용하지 못하게 제한시키는 것이므로 암세포의 증식을 효과적으로 억제할 수 있을 것입니다. 그러므로 당분해(glycolysis)와 글루타민분해(glutaminolysis)를 복합적으로 억제하는 것은 특히 고도의 당분해를 하는 종양세포(highly glycolytic tumor cells)의 자연사멸(apoptosis)을 효과적으로 유도하게 될 것입니다. 그러나 만일 어느 암환자분이 암 종양을 글루타민에 굶주리게 하여 증식을 차단시키려고 시도한다면, 종양보다 신체가 먼저 글루타민에 굶주리게 될 것이므로 이러한 시도는 전혀 현실적이지 못합니다 (식이에서 글루타민 섭취를 완전히 차단한다고 해도 암 종양은 필요한 글루타민을 신체에서 끌어다 사용하므로 신체가 글루타민이 고갈되어 먼저 사망하게 됩니다).
또한, 종양이 받아들일 수 있는 글루타민 유사물질(glutamine analogs)을 글루타민 위치에 대신 사용하여 암 종양이 공급을 받지 못하도록 하려는 치료법이 연구개발되고 있지만 아직까지는 실용적이지 못합니다. 대신, 암환자분에게는 TCA 효소(enzymes)를 억제하는 시놀짐(SinnolZym) 같은 천연성분을 투여하는 방법을 사용할 수 있습니다. TCA 효소의 억제는 암세포가 당분해(glycolysis) 억제에 민감하도록 만드는 매력적 접근법의 하나입니다. 시놀짐(SinnolZym)은 세포의 에너지상태를 감지하여 당과 지질 대사를 조절하는 핵심적인 효소 AMPK (AMP-activated protein kinase)를 활성화시킵니다. AMPK의 활성화는 암과 관련한 세포내 지질대사(intracellular lipid metabolism)의 이상조절과 저하된 미토콘드리아의 기능에 관여하므로 대단히 중요한 요인입니다. LKB1은 중요한 종양억제 단백입니다. AMPK는 종양억제자인 LKB1에 필수의 매개자(essential mediator)입니다. AMPK는 또한 LKB1에 의해 활성화 될 수 있습니다.
AMPK as a metabolic tumor suppressor: control of metabolism and cell growth.
AMP-activated protein kinase in metabolic control and insulin signaling.
Dialogue between LKB1 and AMPK: a hot topic at the cellular pole.
LKB1 and AMPK family signaling: the intimate link between cell polarity and energy metabolism.
Important role of the LKB1-AMPK pathway in suppressing tumorigenesis in PTEN-deficient mice.
티아졸리디네디온(thiazolidinediones: TZD)계 약물은 인슐린-감수성을 증가시키는 합성 당뇨병 약으로, 여기에는 트로글리타존(troglitazone), 피오글리타존(pioglitazone), 그리고 로시글리타존(rosiglitazone)이 포함되며, 이들은 P27이라는 단백의 발현을 증가시킵니다. P27은 정상세포의 암세포로의 변형과 증식을 억제합니다. 이러한 반응은 TZD계 약물이 유도하는 PPAR감마의 활성화와는 별개의 작용입니다. 비독성 암 자연치료법에서 시놀짐(SinnolZym)과 TZD를 복합적으로 사용하는 치료법은 특히 유방암과 위암 환자분의 치료에서 강력한 항암 시너지효과를 보입니다. 이러한 복합요법은 다른 대부부분의 암과 백혈병의 치료에서 가장 유용한 방법의 하나일 것입니다.
Mechanisms by which thiazolidinediones induce anti-cancer effects in cancers in digestive organs.
PS: 암환자에게 고용량의 글루타민을 투여하여 ROS(반응성 활성산소종)의 생성을 증가시키고, 암세포의 미토콘드리아에 산화스트레스를 가하여 사멸하도록 만드는 치료법이 있지만, 이 방법은 반드시 산화스트레스를 촉진하고 항산화물질을 억제하는 다른 자연치료제와 함께 사용해야만 합니다. 특히 전사인자 NF-kappaB를 강력히 억제하는 성분이 복합적으로 사용되어야만 하므로, 암환자분은 가정에서 임의로 글루타민만을 보충 사용하지 마시기 바랍니다.
ⓒ 저작권(copyright) 법에 의해 본 사이트(http://www.herbalzym.com)에 게시된 글은 보호받으므로 무단전재 및 재배포를 금지합니다. | 저작권문의는 herbalzym@hotmail.com 으로 하시기 바랍니다.
