매년 전세계적으로 진단되는 모든 암의 15-25% 정도는 미생물 감염이 그 원인이거나 또는 발병기전에 작용하는 것으로 많은 과학자들은 믿고 있습니다. 아시아에서 특히 간암발병율이 높은 것은 만성 B형간염 환자가 많기 때문이며, 만성 B형간염은 잠재적 간암유발인자로 간암의 발병과 밀접하게 연관되어 있습니다. 일단 만성 B형간염에 감염되면(대부분 어린시기에 감염) 거의 일생을 함께 합니다.
만성 B형간염 바이러스(HBV) 감염은 전세계적으로 확산되었고, 그 유해성은 심각한 위협이 되고 있습니다. 전세계적으로 약 3억명 이상의 만성 B형간염 환자가 있으며, 특히 만성B형간염 감염율이 높은 지역은 아시아, 아프리카, 태평양군도, 남미와 중동지역입니다. 만성 B형간염 바이러스(HBV)는 체외에서도 약 1주일정도 생존할 수 있으므로 간접적인 접촉으로도 감염될 수 있으나, 주된 전파경로는 신생아기에 부모로부터 물려받는 수직감염이며, 환자와의 성접촉, 혈액이나 체액, 정맥 주사기 등을 통해 전파됩니다.
만성 B형간염 감염은 평생 지속되지 않는 경우라면 대개 수년간 지속됩니다. 만성 B형간염 바이러스(HBV)는 장기간의 증식과정에서 숙주의 면역반응을 피하여 면역체계가 B형간염바이러스를 감지, 증식억제, 제거하는 것을 효과적으로 회피하는 기전이 필요합니다. 만성 B형간염 바이러스(HBV)는 원형(prototype)의 비세포변성(non-cytopathic) 바이러스며, 이것이 지속적인 감염의 원인입니다. 바이러스 감염으로 인해 숙주세포가 구조적으로 변화되는 작용을 세포변성작용(cytopathic effect: CPE)이라고 합니다. 대부분의 바이러스 감염은 세포용해, 세포 표면막의 변질, 그리고 세포사멸(apoptosis)을 초래하는 세포변성작용(CPE)이 나타납니다. 종종 세포의 사멸(apoptosis)은 바이러스가 생산하는 단백질 때문에 세포의 정상활동이 중단되며 일어납니다.
그러나 만성 B형간염 바이러스(HBV)는 비세포변성(non-cytopathic) 바이러스이기 때문에 감염된 세포와 바이러스, 면역계 간의 다이내믹한 상호작용 상태를 유지하며 감염세포에 외형적변화를 일으키지 않고 잠복하면서 감염신호를 보여주지 않고 정상적으로 기능합니다. 따라서 만성 B형간염의 감염과정은 다음의 3 단계(3 phases)로 구분됩니다: (1) 면역관용기(immune tolerance phase) (2) 면역제거기(immune clearance phase) (3) 잔류기 또는 비활성기(residual or inactive phase).
면역관용기(immune tolerance phase)는 만성 B형간염 바이러스의 증식은 활발하지만 증상도 없고 간염증(ALT) 수치는 정상이며 활동성 간염이 나타나지 않는 시기로 10~30년 지속됩니다. 면역제거기(immune clearance phase)는 간세포 속에서 증식하는 간염 바이러스를 면역세포가 공격하는 시기로, 바이러스에 감염된 간세포가 파괴되고 간염이 심해지는 급성악화의 소견을 보이게 됩니다. 이런 경우를 e항원(HBeAg) 양성 만성 B형간염이라고 하며, 혈청 간수치인 ALT(GPT)도 정상범위의 상한선에 비해 5배이상 상승하게 되며, 이는 때로 간기능저하가 겹치므로써 증세가 복잡해집니다.
만성 B형간염 바이러스(HBV)는 면역반응을 회피하기 위해서 여러 다른 전략을 구사합니다. 첫째, 이들은 구조단백질(structural protein)과 비구조단백질(nonstructural protein)을 증가시키는 전략을 사용하며, 그 목적 중의 하나는 바이러스에 대한 면역반응을 변형시키기 위한 것입니다. 둘째, 만성 B형간염 바이러스(HBV)는 염색체외(extrachromosomal) 전사주형(transcription template) 풀(pool)을 안정되게 확보하여 복제하며, 이는 유전자 발현을 상향조절 또는 하향조절하여 바이러스가 처한 미세환경(microenvironment)의 민감한 변화에 반응하도록 허용하려는 것입니다. 세째, 만성 B형간염 바이러스(HBV)는 면역반응이 일어나지 않는(면역특권을 누리는) 간의 부위(immunopriviledged site)에서 복제를 합니다. (면역특권을 누리는 장기는 눈, 뇌, 간, 부신피질, 연골 그리고 생식기가 있으며, 이런 곳에 면역특권이 있는 이유는 그 조직의 생존이 개체의 생존에 매우 중요하기 때문일 것이며, 이러한 면역특권을 가진 장기는 다른 곳에 이식되거나 다른 조직이 이식되어 온 경우에도 염증을 억제하는 능력을 나타냅니다)
B형간염 바이러스(HBV)의 라이프 사이클: HBV는 수용체와 결합하여 세포질 내로 침투, 내재화(internalization)하며, 바이러스입자(virion) DNA의 외피(envelop)가 벗겨지고(uncoating) 간세포 핵(nucleus) 내로 이동합니다. 세포핵에 도달하면 불완전 이중가닥 DNA가 복구되어 완전 이중가닥 DNA (covalently closed circular DNA: cccDNA)로 변합니다. 이 형태는 모든 B형간염바이러스 mRNA를 전사(transcription)하는 데 있어 가장 중요한 주형(template)으로 작용하며, 일련의 전사 촉진인자(promoter)들이 전사체의 활성도를 조절하며 RNA 전사체들은 유전암호해독 (translation)을 통하여 단백을 생성합니다. 다음 단계로 중합효소(polymerase)와 pregenomic RNA는 뉴클레오캡시드(nucleocapsid) 내에서 역전사효소(reverse transcriptase)에 의해 음성 DNA 가닥(negative strand DNA)을 만들고, 다시 중합효소(polymerase)에 의해 양성 DNA 가닥(positive strand DNA)를 만들어냅니다. 증식이 완료된 후 뉴클레오캡시드(nucleocapsid)는 핵내로 다시 이동하거나 소포체(endoplasmic reticulum:ER)로 이동하여 HBV표면항원(HBV surface antigen; HBsAg)으로 불리는 불리는 HBV 단백질과 결합하여 외피 안으로 들어가며, 이 외피는 밖으로 출아(budding)되어 바이러스입자(virion) 형태로 세포 밖으로 방출됩니다.
Chronic hepatitis B virus infection in Asian countries.
Transmission of occult hepatitis B virus by transfusion to adult and pediatric recipients in Taiwan.
Chronic infections with hepatotropic viruses: mechanisms of impairment of cellular immune responses.
Immune escape by hepatitis B viruses.
B형간염환자의 혈청에서 바이러스 표면항원(HBsAg)이 6개월 이상 지속적으로 검출되면 만성간염으로 정의합니다. 천의 얼굴을 지닌 단백질이라고도 불리는 표면항원(HBsAg)의 검출은 B형간염에 감염되었음을 확인하는 것이며, 만일 감염에 대한 인체 면역반응을 통해서 생성된 방어항체(중화항체)인 표면항체(HBsAb)가 양성이면 감염을 치유하는 면역력이 있음을 의미합니다 (10 IU/ml 이상의 항체역가가 있으면 면역력이 있다고 평가합니다). 또한 표면항체(HBsAb)가 일단 생성되면 한번 걸린 병원체에 대하여 면역적 기억(immunological memory)이 지속되므로 재감염을 막아냅니다. 많은 소아기의 질환들이 성인들에게서는 다시 걸리지 않는 것도 이런 이유 때문입니다. 혈청전환(seroconversion)이란 특정 항원에 노출된 적이 없어 면역학적으로 미분화상태인 면역세포가 특정 미생물 또는 항원에 노출된 후 혈청에서 면역반응이 진행되어 그 산물인 항체를 검출하게 되는 것을 말하며, 대개 이러한 확실한 면역항체의 존재는 감염을 퇴치시키며 최종적으로 나타나는 것입니다. B형간염바이러스 표면항체(HBsAb)는 B형간염바이러스를 중화시킬 수 있고, 표면항체(HBsAb)의 검출은 최초감염을 퇴치시켰다는 의미입니다.
만성 B형간염의 혈청전환(seroconversion)은 매우 더디고 드물게 이루어집니다. 만성 B형간염 환자의 바이러스 표면항원(HBsAg)이 음성이고 , 표면항체(HBsAb)가 양성인 경우는 만성 B형간염의 혈청전환(seroconversion)이 이루어지고 완치된 증거로 받아들입니다. 그러나 만성 B형간염의 혈청전환(seroconversion)은 매우 더디고 드물어서 서방국가의 경우 매년 감염환자의 1-2% 정도에서만 혈청전환(seroconversion)이 나타납니다.
B형간염 바이러스 e항원(HBeAg)은 B형간염 바이러스가 증식하는 과정에서 나오는 항원물질(단백질)로 혈청에서 검출되기 때문에 바이러스 증식(viral replication)의 지표로 활용하며, e항원(HBeAg)의 존재는 바이러스의 증식을 나타낼 뿐만 아니라 타인에게도 전염시킬 수 있음을 뜻합니다.
e항체(HBeAb)는 e항원(HBeAg)에 대한 항체, 즉 만성활동성 간염이 있는 환자에서 간기능이 정상화 되면서 e항원(HBeAg)이 음전되고, e항체(HBeA)가 양전되는 혈청전환(seroconversion)으로 검출됩니다. 항바이러스 치료중 혈청전환이 되었는지 유무는 치료효과와 호전을 측정하는 중요한 이정표가 됩니다.
core항원(HBcAg)은 B형 간염 바이러스가 증식하는 과정에서 출현하는 항원물질이나 혈청에서는 검출되지 않습니다.
core항체(HBcAb)는 core항원에 대한 항체로 혈청에서 검출되며 과거 B형 간염에 감염되었었음을 반영하고, IgM anti-HBc Ab는 최근의 B형 간염 감염을 반영합니다. 단, 활동성 간염시기에도 IgM anti-HBc Ab가 검출될 수 있기 때문에 이것이 검출되었다고 해서 모든경우에 급성간염은 아니고 만성간염의 급성악화기에도 검출될 수 있어서 임상적인 경과를 종합적으로 평가해야 합니다. 예방접종을 받고 HBsAb가 형성되었을 경우에는 HBcAb가 음성으로 나타나나 자연면역으로 B형 간염 항체가 형성된 경우에는 HBcAb가 양성으로 검출됩니다.
HBV DNA는 B형 간염 바이러스의 DNA 조각을 혈청에서 검출하여 바이러스 증식여부를 판정하는 가장 중요한 지표입니다. 바이러스 증식성이 있는데도 불구하고 또다른 바이러스 증식의 지표인 e항원이 음성인 돌연변이 바이러스가 있기 때문에 e항원 양성/음성에 관계없이 HBV DNA가 양성이라는 것 만으로 바이러스 증식성 여부를 판정합니다.
AFP(alpha feto-protein: 혈청태아단백): 원래는 태아에서 나오는 단백질이나 간암이 생겼을때 약 70%에서 혈청에서 높게 검출되기 때문에 간암을 스크리닝하는 방법으로 활용하는 검사입니다. 일부 활동성 간염때도 상승할 수 있기 때문에 이 검사수치가 상승했다고 모두 간암은 아니지만 정밀검사를 필요로 하는 중요한 지표로 활용됩니다.
혈청전환(seroconversion) : HBeAg 양성/HBeAb 음성 이었던 만성활동성간염 환자가 HBeAg 음성/HBeAb 양성으로 바뀌는 상태를 말합니다. e항원이 양성인 만성활동성 간염환자에서 항바이러스 투약시 치료반응을 관찰하는 중요한 지표중의 하나입니다.
AST(SGOT)/ALT(SGPT) : 간세포의 괴사 정도를 반영하는 대표적인 간기능 검사 항목입니다.
만성 바이러스성 간염의 진행과 간 손상을 예방하거나 줄이기 위해서는 바이러스를 지속적으로 억제하는 것이 가장 핵심입니다. 따라서 B형간염 바이러스(HBV)의 영구억제 또는 완전한 제거는 만성 B형간염 치료의 주요 목표입니다. 이는 바이러스의 병원성(pathogenicity)과 감염성(infectivity)을 줄일 것이며, 이로서 간의 괴사성염증(hepatic necroinflammation)을 멈추거나 줄일 수 있습니다. 임상기간에서 치료의 단기목표는 HBV-DNA의 지속적인 억제 및 ALT 수치의 정상화, 간기능악화(초기반응) 예방, 치료기간과 그 후 (유지, 지속된 면역반응)의 간괴사성 염증과 간섬유화를 감소시키는 것입니다. 치료의 궁극적인 장기목표는 간경화와 간암으로 진행되는 것을 막기 위해 B형간염 바이러스(HBV)를 완전하게 제거하고 완치시키는 것입니다.
감염된 간세포는 세포독성 T림프구(T lymphocytes)에 의해 인식되고 제거되며, Th1면역과 Th2 면역 간의 균형은 간세포 손상에 중요한 역할을 합니다. T림프구를 활성화시키기 위해서는 두 가지의 촉진신호가 필수적입니다. 하나는. 항원이 T림프구에 의해 인식되기 위해서는 T세포수용체(TCR)와 결합된 상태로 제시되어야 하는데, 이와 같은 과제는 MHC(major histocompatibility coplex:주요 조직적합성 복합체) 유전자에 의해 생성된 특수 분자와 항원 단백질에 의해 수행됩니다. 또 다른 하나는 항원제시세포가 T세포 표면의 부착분자 (adhesion molecules)에 결합한 상태로 제시됩니다.
B형간염에서 바이러스 표지자 및 결과의 해석
① HBsAg(+), anti-HBc(-), anti-HBs(-) 급성 간염에서 증상이 발현되기 전(잠복기 후기)에 해당되며, 시간이 경과하면 HBeAg이 출현하고 증상이 생기면서 anti-HBc와 IgM anti-HBc가 검출된다.
② HBsAg(+), IgM anti-HBc(+), anti-HBs(-),HBeAg(-), anti-HBe(+) 급성 간염에서 바이러스 증식이 멈추고 회복되는 단계에서 볼 수 있으며 바이러스는 저농도로 존재할 수 있다. 이어서 HbsAg이 소실되고 바이러스도 소실된다.
③ HBsAg(+), anti-HBc(+), anti-HBs(-) B형 간염에서 볼 수 있는 전형적인 양상으로, IgM anti-HBc가 음성일 때 급성 간염을 배제할 수 있으며 만성 간염에서는 주로 IgG anti-HBc양성이다.
④ HBsAg(-), anti-HBc(+), anti-HBs(-) 인 경우는 HBV 감염이 있었으나 HBsAg, anti-HBs, anti-Hbe가 소실된 경우이다. 일부에서는 고농도로 anti-HBc가 존재하고 중합효소 연쇄반응법으로 측정하면 HBV DNA가 검촐되는 경우가 있다. HBV DNA가 검촐되면 바이러스 치료시작.
⑤ HBsAg(-), anti-HBc(-), anti-HBs(-)인 경우는 B형 간염 백신 접종을 요한다. 백신접종 후에 anti-HBs만 양성일 수 있다.
불행하게도 아직까지는 B형간염에 마땅한 병원 치료법이 없습니다. 만성B형간염뿐만 아니라 만성C형간염 역시 오랜 시간이 경과하면 결국 간경변이나 또는 현재 항암치료에 대한 반응이 대단히 나쁜 치명적인 간암의 발병원인으로 작용합니다. 그러므로 최상의 간염치료법에는 휴식과 적절한 식이요법이 포함됩니다. 이것은 B형간염 바이러스를 막아내는데 인체의 면역기능을 적절히 조절, 강화시키는 것이 최선의 치료법이라는 뜻입니다.
Diagnosis of hepatitis B virus infection through serological and virological markers.
Implication of Th17 and Th1 cells in patients with chronic active hepatitis B.
Modulation of the immune response mediated by dietary nucleotides.
헤파짐(Hepazym)은 만성 B형, C형 간염 및 간경변, 간암 환자의 치료를 돕기위해 개발된 가장 강력한 천연의 면역조절 및 면역강화 촉진성분들로 배합되었으며, 다음의 기전을 대상으로 합니다.
Association of interleukin-18 gene polymorphisms with hepatitis B virus clearance.
헤파짐(Hepazym)은 생체환경에 적응하여 만성 B형, C형 간염 바이러스를 막아내는 것을 돕도록 처방된 약용버섯과 식물효소, 식물스테롤, 면역조절물질, 항산화성분, 폴리페놀 성분등이 적절히 배합되어 있으며, 일반적인 발효와는 전혀 다른 특유의 효소화 및 발효과정을 통해 만들어졌습니다. 많은 면역세포를 조절하는 약용버섯 생체활성물질의 강력한 능력은 구조적인 다양성과 변이성 때문입니다. 천연 약용버섯의 다당류(polysaccharides)는 가장 큰 구조적인 변이 가능성 및 생리적 정보를 전달하는 능력을 갖고 있습니다. 예를 들면, 4개의 다른 다당류의 가능한 변이수는 35,560개가 있지만, 4개의 아미노산은 단지 24개의 다른 변이만을 형성합니다. 특히 발효과정을 통해 생성된 천연 약용버섯의 다당류(polysaccharides)와 다른 배합성분들 간의 상호작용은 여러 가지 면역조절, 면역활성 인자들을 촉진시켜 간염바이러스 뿐만 아니라 다양한 종류의 바이러스, 박테리아, 종양세포같은 외부 세포들에 반응을 증가시키고 면역시스템을 향상시키는 것이 임상연구결과 명백히 확인되었습니다.
최근 B형 간염환자의 임상치료에서는 하루 60 ml의 헤파짐을 경구투여(20 ml 3회 투여) 한 결과 항바이러스제인 라미뷰딘(lamivudine) 같은 약물에 내성을 보인 경우에도 효과적으로 작용을 하는 것으로 확인되었습니다. 헤파짐은 HBV DNA를 지속적으로 억제하는 능력이 있음이 확인되었으며, 특히 25년, 30년간 만성 B형 간염을 지닌 2명의 환자에서는 헤파짐을 16주간 단독 투여 후 표면항체(HBsAb or anti-HBs)가 지속적으로 검출되었으며 여러 가지 치료를 받아도 떨어지지 않던 ALT(GPT)수치도 정상범위로 낮아졌습니다.
만성 간염치료에는 식이요법의 병행이 중요 하며, 특히 독성물질이나 화학물질(방부제, 인공색소, 인공감미료 등)을 피하는 것이 매우 중요합니다. 간염환자분들이 유기농식품을 섭취하는 경우는 많지 않습니다. 유기농식품이이라면 대부분의 사람들은 농약이나 살충제를 사용하지 않는 것을 우선 떠올리겠지만, 무농약 뿐만이 아니라 제초제, 곰팡이 제거(방지)제, 석유 및 하수 슬러지를 이용한 비료 및 화학살충제를 사용하지 않은 것이라야 합니다. 또한 유전자조작이나 생물공학기술로 제조되거나, 방사선이 조사되지 않은 식료품이라야 하며, 소고기나 닭고기 같은 경우도 단지 유기농사료만을 사용해 사육하고 항생제나 호르몬제, 동물의 부산물 등을 사용하지 않은 것이라야만 하며 살균처리 과정에서도 반드시 유기농상태를 유지해야 합니다.
식이요법에 중요한 식품의 하나는 고구마잎입니다. 전세계적으로 재배되는 대표적인 전분작물인 고구마는 매우 중요한 식량 공급원이므로, 현재 환경스트레스에 잘 견디도록 고구마의 “재해내성” 즉, 환경과 질병에 대한 저항력을 증가시키는 기전에 대한 광범위한 연구가 이루어지고 있습니다. 척박한 토양에서도 잘 자라는 고구마는 기계적 외상(mechanical wounding)과 메틸자스모네이트(methyl jasmonate)의 적용에 의해 IPO (ipomoelin)라는 유전자의 발현을 강화시키며, 아울러 과산화수소(H2O2)와 산화질소(NO)가 IPO 유전자의 발현을 조절하고 이들 간의 상호작용이 병원균이나 해충의 공격으로부터 식물 스스로를 보호하는 기능을 더욱 강화시킵니다.
고구마의 잎은 비타민, 미네랄, 항산화성분, 식이섬유와 필수지방산이 다량 함유되어 있는 고영양 기능성 식품입니다. 고구마의 잎에 함유된 생리활성 물질들(bioactive compounds)은 면역기능을 높여주고, 활성산소와 산화적 스트레스를 줄여주며, 심장질환의 위험을 줄여주고, 암세포의 성장을 억제함으로써 건강을 증진시키는 매우 중요한 역할을 합니다. 연구보고는 고구마 잎의 섭취가 말초혈액 단핵세포(PBMC)의 지속적인 반응과 IL-2, IL-4의 분비, NK세포의 다양한 용균활성(lytic activity)을 높여주는 것을 포함하여 여러가지의 면역기능을 조절한다는 결과를 보여줍니다.
Consumption of purple sweet potato leaves decreases lipid peroxidation and DNA damage in humans.
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