파테놀리드(parthenolide)는 휘버휴(feverfew) 같은 약용식물의 세스퀴터펜 락톤(sesquiterpene lactones)에서 추출되는 성분입니다. 세스퀴터펜 락톤(sesquiterpene lactones)은 식물에서 유래된 성분으로 여러 식물의 오일에 함유되었으며, 전통적으로 항암, 항염증(항바이러스, 항진균) 효능을 지닌 것으로 알려졌습니다. 임상치료에 사용되는 세스퀴터펜 락톤(sesquiterpene lactones)은 아르테미시닌(artemisinin), 탑시가진(thapsigargin), 파테놀리드(parthenolide) 그리고 여러 합성 유도체(synthetic derivatives)들이 있습니다. 이들 성분들은 암 종양과 암 줄기세포의 특정 신호경로를 표적으로 하는 임상치료에서 선별 적용되고 있습니다.
파테놀리드(parthenolide)는 전통적으로 편두통(migraine)과 류마티스관절염의 치료에 수세기 동안 사용되었으며, 근래에는 실험에서 대장암, 췌장암, 간암, 백혈병, 담도암(cholangiocarcinoma) 같은 다양한 종류의 암세포의 증식 억제와 사멸(apoptosis)을 유도한다는 연구결과가 보고되기도 하였습니다. 또한 파테놀리드(parthenolide)는 내성이 생긴 암세포의 항암제에 대한 감수성을 높일 수 있으며, 동물실험에서는 피부암을 막아주는 작용을 하는 것으로 밝혀졌습니다. 이 외에도 연구보고는 파테놀리드(parthenolide)가 전사인자 NF-kB억제와 STAT-3의 조절, MAP키나제(kinase)의 활성억제, TRAIL이 매개하는 항사멸 단백질의 차단 유도, 미토콘드리아 기능이상, 활성산소종(ROS)의 증가 등의 작용으로 암세포의 세포자연사(apoptosis)를 유도한다는결과를 보여줍니다.
What made sesquiterpene lactones reach cancer clinical trials?
Parthenolide induces proliferation inhibition and apoptosis of pancreatic cancer cells in vitro.
A novel combination therapy with arsenic trioxide and parthenolide against pancreatic cancer cells.
Susceptibility of cholangiocarcinoma cells to parthenolide-induced apoptosis.
세포내 DNA가 너무 심하게 손상되어 복구가 불가능하면 다양한 세포핵 효소들이 활성화되며, 그 결과로 세포가 예정된 자연사멸(apoptosis)을 하게 됩니다. DNA 손상 반응에서는 그 유명한 종양억제 유전자 P53이 핵심역할을 하며, 종양발생의 억제에 P53의 정교한 통제역할이 대단히 중요합니다. DNA손상은 ATM (ataxia telangiectasia mutated)과 ATR (ataxia telangiectasia-related) 같은 손상감지 센서 유전자를 통해 P53의 활성화를 유도하며, 활성화된 P53은 세포주기(cell cycle) 통제와 자연사멸(apoptosis)에 관련된 다양한 유전자의 전사적 조절(transcriptional regulation)을 합니다. 세포 자연사(apoptosis) 과정은 돌연변이된 세포의 증식과 암의 생성을 막아줍니다. 세포주기의 통제와 DNA 수리, 그리고 세포자연사를 포함하는 DNA 손상 반응을 조정하는 데에 ATM은 중심역할을 합니다. ATM은 종양억제유전자 P53에 의해 조절되는 유전자를 포함한 몇가지의 전구 사멸경로들을 활성화시킵니다. ATM효소의 돌연변이는 여러 다양한 종류의 암의 발생과 연관되어 있습니다.
히스톤탈아세틸화효소 (HDAC)는 기능적으로 히스톤의 N-말단 쪽 라이신 꼬리의 아미노기에 존재하는 아세틸기를 제거하는 역할을 합니다. HDAC는 저산소증(hypoxia), 저혈당, 세포 암화 등 열악한 환경조건에서도 고발현되어 세포증식 억제인자의 발현을 저해함으로써 세포증식을 촉진시키는 역할을 하므로 세포의 암화 및 분화의 조절에 중요한 인자입니다. 즉, 염색질(chromatin)의 높은 아세틸화 상태가 세포의 증식을 억제하고 분화를 촉진한다면 HDAC는 히스톤의 탈아세틸화를 통해 증식을 유도하는데 결정적인 역할을 할 것입니다. 이 같은 사실은 HDAC 억제인자 (inhibitor)를 처리하면 세포의 증식이나 혈관신생이 억제되는 결과로써 뒷받침됩니다.
HDAC 활성의 이상과 암 생성과의 관련성을 가장 잘 보여주고 있는 것이 급성 전골수성 백혈병 (acute promyelocytic leukemia, APL)의 경우인데, 비정상적인 히스톤 탈아세틸화의 조절이 급성 백혈병이 생기게 하는 중요한 원인 중의 하나라고 알려져 있습니다. 현재 여러 히스톤탈아세틸화효소 억제제(HDACi)가 임상에 적용되고 있지만, 이들 억제제가 지닌 한계의 하나는 여러 종류의 HDAC들을 비선택적으로 유사하게 모두 억제한다는 것입니다. 최근 연구보고는 HDAC1은 전사인자와의 상호작용을 통해 암발생에 핵심역할을 하며, HDAC3은 세포의 이동과 부착에 작용한다는 것을 보여줍니다. 따라서 암의 발생과 증식을 조절하기 위해서는 HDAC1의 억제가 필요합니다. 파테놀리드(parthenolide)는 ATM효소를 활성화시키며, 그 결과 세포에서 HDAC1을 고갈시키고, DNA손상감지 센서인 ATM효소에 의해 세포사멸이 유도됩니다. 파테놀리드(parthenolide)의 세포 HDAC 수준 조절작용은 특정 HDAC의 억제와 암 치료 효과를 나타낼 것입니다.
Phosphorylation of ATM by Cdk5 mediates DNA damage signalling and regulates neuronal death.
The p53 response during DNA damage: impact of transcriptional cofactors.
The ATM-dependent DNA damage signaling pathway.
Transcriptional regulation in acute promyelocytic leukemia.
Translocations of the RARalpha gene in acute promyelocytic leukemia.
Role for histone deacetylase 1 in human tumor cell proliferation.
더욱이 파테놀리드(parthenolide)는 암 줄기세포(cancer stem cells) 특이적 사멸(apoptosis)을 유도하는 것으로 알려졌으며, 암줄기세포를 표적으로하는 요법의 새로운 치료성분으로 대두되고 있습니다. 파테놀리드(parthenolide)는 암 줄기세포는 죽일 수 있지만 정상세포에는 이러한 영향을 미치지 않습니다.
Molecular biology of breast cancer stem cells: potential clinical applications.
NF-kappaB pathway inhibitors preferentially inhibit breast cancer stem-like cells.
암 줄기세포는 여러 종류의 암 발생을 비롯해 약물에 대한 내성과 전신으로 암이 퍼지게 하는 근원으로 알려졌습니다. 암세포가 죽는 동안에도 암 줄기세포는 죽지 않고 잠복해 있다가 몇 년 후 다시 자가재생(self-renew)을 하고 자기와 같은 종류의 암줄기세포를 만들어내는 동시에 좀 더 분화(differentiation)한 여러 종류의 암세포들을 만들어 내며, 이것이 암의 재발로 이어집니다. 정상줄기세포는 비대칭적인 분열을 통해 줄기세포의 수를 엄격하게 유지하나, 암줄기세포는 이와 같은 조절능력에 장애가 생겨 암줄기세포의 수가 늘어나게 됩니다. 그러므로 만일 인체에서 암줄기세포를 제거할 수만 있다면 암은 다시 재발할 수 없게 됩니다. 종양학 연구에서 주요한 도전목표의 하나는 암 줄기세포의 확인 및 분자수준에서 규명과, 정상세포가 암줄기세포로 변형되는 데에 요구되는 유전자들의 규명입니다. 암줄기세포 연구 초기에는 암세포에서 소수의 줄기세포가 재생과 분화를 하여 암을 만드는 것으로 생각했지만, 최근 연구보고는 암세포에서(적어도 몇몇 암에서) 암 줄기세포가 처음 생각했던 것처럼 소수가 아닐 것이라고 제시합니다. 암줄기세포 이론을 임상에 적용하기 위해서는. 정확한 암줄기세포 표지자의 발굴, 암줄기세포와 정상줄기세포의 정확한 차이 규명 등 많은 난점을 극복해야 합니다. 최근에는 백혈병(leukemia)에서도 줄기세포의 존재가 확인되었습니다.
Understanding the cancer stem cell.
The leukemic stem cell niche: current concepts and therapeutic opportunities.
Insights into the stem cells of chronic myeloid leukemia.
Critical molecular pathways in cancer stem cells of chronic myeloid leukemia.
Targeting the acute myeloid leukemia stem cells.
Leukemia stem cells in acute myeloid leukemia.
Hematopoietic stem cells are primarily involved in pathogenesis of chronic lymphocytic leukemia.
파테놀리드(parthenolide)는 백혈병세포에서도 강력한 항암효과를 보입니다. 연구보고는 낮은 농도의 파테놀리드(parthenolide)가 정상줄기세포는 영향을 미치지 않으면서도 백혈병 줄기세포를 죽인다는 결과를 보여줍니다. 파테놀리드(parthenolide)의 사용은 효과적인 백혈병 줄기세포 치료법으로 고려될 수 있습니다.
Feverfew: weeding out the root of leukaemia.
Preferential induction of apoptosis for primary human leukemic stem cells.
또 다른 연구보고는 췌장암세포에서 파테놀리드(parthenolide)와 비스테로이드성 소염제인 술린닥(Sulindac)을 병용시 염증과 암을 촉진하는 전사인자NF-kB 억제작용을 강화하고 암세포의 증식을 억제하는 상승효과를 만든다는 결과를 보여줍니다.
그러나 불행하게도 보충제 형태로 판매되는 거의 모든 휘버휴 추출물은 파테놀리드(parthenolide)의 함량이 0.5-0.8%로 매우 낮을 뿐만 아니라, 그나마도 흡수와 생리적이용율(bioavailability)이 극히 낮아 암의 치료에는 아무런 도움이 되지못합니다. 즉, 경구복용하는 대부분의 파테놀리드 성분이 소화기관을 거쳐 그대로 체외로 배출됩니다. 설령 아주 미미한 양이 장 벽을 통과해 흡수된다고 하더라도 혈액에서 잠시 후 분해되어 사라집니다. 연구보고는 파테놀리드가 250 microM의 농도로 분해가 되어야 장 벽의 세포막 층을 통과할 수 있다는 것을 보여줍니다.
Transport of parthenolide across human intestinal cells (Caco-2).
그러나 자연치료제 버터짐(ButturZym)에는 일반 보충제에 비해 훨씬 순도 높은 파테놀리드(parthenolide)가 함유되었으며, 또한 버터짐(ButturZym)은 암세포의 자연사멸(apoptosis)을 유도하기에 충분할 정도로 파테놀리드(parthenolide)의 흡수와 생리적이용율을 탁월하게 높인 유일한 자연치료제입니다. 만일 흡수와 생리적이용율이 낮은 파테놀리드(parthenolide)를 사용한다면 암이나 백혈병에 아무런 도움이 되지 않을 것입니다. 버터짐(ButturZym)은 대단히 가능성이 높은 효과적인 항암 보충제로 사용될 수 있을 것입니다.
ⓒ 저작권(copyright) 법에 의해 본 사이트(http://www.herbalzym.com)에 게시된 글은 보호받으므로 무단전재 및 재배포를 금지합니다. 저작권문의는 herbalzym@hotmail.com 으로 하시기 바랍니다.
