다발성 골수종(multiple myeloma)은 백혈구의 일종인 형질세포(plasma cell)가 무한 생성되어 발생하는 골수(myeloma)의 암입니다. 정상인의 경우는 골수에 형질세포(plasma cell)가 5% 미만의 분포로 면역글로블린(Immunoglobulin: Ig)이라는 항체를 만듭니다. 그러나 다발성골수종(multiple myeloma)에서는 형질세포가 걷잡을 수 없이 증식하여 단일 형태의 면역글로불린(Ig)을 과도하게 생성하므로, 다른 형태의 면역글로불린(Ig) 양이 위험할 정도로 낮게 떨어져서 환자가 감염에 노출됩니다. 암성 형질세포(malignant plasma cell)는 거의 모든 뼈로 전이되어 비정상적인 형질세포로 채워지고 정상적인 뼈가 녹아 내립니다. 그 결과 여러 군데 뼈에 구멍이 나는 증세가 나타나기 때문에 다발성(multiple)이라는 이름이 붙었고, 뼈의 통증과 골다공증, 골절, 그리고 녹아내린 뼈로 인해 혈중 칼슘치가 증가하는 고칼슘혈증(hypercalcemia)이 생기고 콩팥에 손상을 줍니다. 또한 혈액을 만드는 골수를 비정상적인 형질세포가 차지하고 있어 적혈구, 백혈구, 그리고 혈소판이 적게 만들어져 빈혈, 감염, 그리고 출혈 등이 야기됩니다.
Multiple myeloma: diagnosis and treatment.
Treatment of multiple myeloma: a comprehensive review.
Pathogenesis of myeloma bone disease.
다발성 골수종(multiple myeloma) 치료에 이용되는 항암제인 벨케이드(Velcade)의 성분명은 보르테조밉(bortezomib)으로 프로테아솜 저해제(proteasome inhibitors)라는 새로운 형태의 항암제입니다. 프로테아솜(proteasome)은 세포내 단백질을 분해하는데 관여하는 단백질 복합체로서 그 유명한 종양억제유전자 p53이나 p21그리고 사이클린 D (cyclin D)와 같은 세포분열 조절(regulating cell cycle progression) 단백질의 분해에도 연관되어 있으며, 암 성장과 혈관공급에 기여하며, 암세포의 주변환경을 암세포에 유리하도록 도와줍니다. 따라서 프로테아솜(proteasome)의 활성을 억제하면 세포분열이 중단되고 세포 자연사멸(apoptosis) 과정이 시작됩니다. 특히 건강한 세포는 곧 프로테아솜 억제제(proteasome inhibitors)의 효과를 극복할 수 있지만 암세포는 더 민감하게 반응하기 때문에 프로테아솜 억제제(proteasome inhibitors)를 항암제로 사용할 수 있습니다. 프로테아솜 억제제(proteasome inhibitors)는 히스톤 탈아세틸화 효소 억제제(histone deacetylase inhibitors:HDA-CI)와 함께 사용시 시너지 효과를 만드는 것으로 알려졌습니다.
또한 최신 연구보고에서는 비타민 E의 일종인 감마 토코트리에놀(gamma-tocotrienol)이 암 줄기세포(cancer stem cells)의 증식에 연결되어 있는 중요한 암유발 유전자 중 하나인 STAT3를 차단함으로써 증식을 억제하고, 자연사멸(apoptosis)을 유도하며, 벨케이드(Velcade) 및 탈리도마이드(thalidomide)의 암세포 사멸(apoptosis) 효과를 높여준다는 결과를 보여줍니다. 탈리도마이드(thalidomide)는 임신 기간 중 발생하는 입덧(morning sickness)을 진정시키는 치료제로 개발되었다가 심각한 기형아 출산을 유발하는 부작용 때문에 사용이 금지된 것으로 유명한 약물이지만, 다발성 골수종(multiple myeloma)을 비롯한 혈액암의 치료에 효과가 있는 것 으로 밝혀졌습니다. 그러나 일반적인 비타민 E의 형태인 감마 토코페롤(gamma-tocopherol)의 경우는 이와 다릅니다.
Bortezomib: a valuable new antineoplastic strategy in multiple myeloma.
Current status of bortezomib in the treatment of multiple myeloma.
The potential of proteasome inhibitors in cancer therapy.
Proteasome inhibition with bortezomib: a new therapeutic strategy for non-Hodgkin’s lymphoma.
대부분의 항암치료제가 그렇듯이 벨케이드(Velcade: bortezomib) 역시 양면의 칼날(double-edged sword)과 같은 작용을 합니다. 벨케이드(Velcade)는 프로테아솜(proteasome)을 억제하여 항암작용을 하지만, 한편으로는 암세포가 죽지 못하도록 막아주는 항사멸 단백(anti-apoptotic protein)으로 알려진 Mcl-1의 안정화와 축적을 유도합니다. Mcl-1 단백은 생존촉진기능을 하는 단백 BCL-2 패밀리의 일원(pro-survival BCL-2 family member)이며, 난소암, 혈액암, 자궁경부암과 같은 다양한 암 조직에서 높게 발현합니다. 증식과 분화 등과 같은 다양한 세포기능과도 연관되어 있는 스태틴(ststin)계 약물은 지질합성경로(Mevalonate pathway)에서 GGPP (geranylgeranyl pyrophosphate: 게라닐게라닐파이로인산)의 합성억제와 GGPP에 의존하는 생존경로를 차단함으로써 벨케이드(Velcade: bortezomib)에 의해 유도되는 Mcl-1의 항사멸(anti apoptosis), 생존촉진 작용을 차단합니다.
Bortezomib therapeutic effect is associated with expression of FGFR3 in multiple myeloma cells.
여기서 결론 중 하나는 스태틴(statin)계 약물이 암세포의 복합효소 프로테아솜(proteasome)을 억제한다는 것이며, 이 것이 치료효과에 기여한다는 것입니다. 현재 임상에서 암세포를 치료하는데 사용하는 프로테아솜 억제제(proteasome inhibitors)는 많습니다. 이것은 활발한 연구분야입니다. 그러나 불행하게도 이것은 칼날의 양면(double-edged sword)과 같습니다.
세포에서 콜레스테롤을 합성하는 HMG-CoA 환원효소(HMG-CoA reductase)는 매우 불안정합니다. 이것은 하부단계의 물질의 농도가 높아지면 스스로를 쇠퇴시킵니다. 이것은 효소가 충분히 생산되었다는 것을 말하는 생리적 조절반응입니다. 즉, 우리는 더 이상의 콜레스테롤(cholesterol)이 필요치 않으니 걸어 잠그겠다는 것입니다. 이 잠그는 과정에 복합효소 프로테아솜(proteasome)에서 HMG-CoA 환원효소(HMG-CoA reductase)를 쇠퇴시키는 것이 포함됩니다.
여기에 문제가 있습니다. 스태틴(statin)계 약물은 직접 HMG-CoA 환원효소(HMG-CoA reductase)와 결합하고 이를 억제시킵니다. 또한 약물의 농도가 높아지면 복합효소 프로테아솜(proteasome)도 억제시킵니다. HMG-CoA 환원효소(HMG-CoA reductase) 활동을 억제시키는 가장 쉬운 방법은 이것을 속여서 스스로를 쇠퇴시키도록 하는 것입니다. 폴리코사놀(policosanol)이라 알려진 사탕수수의 왁스알코올(wax alcohol)이 아마도 이 역할을 할 것입니다. 이것은 콜레스테롤 저하제로 알려져 있습니다. 그러나 폴리코사놀(policosanol)에 의해 HMG-CoA 환원효소를 쇠퇴시키려면 프로테아솜이 작동될 필요가 있습니다. 이것은 스태틴계 약물과 폴리코사놀(policosanol) 같은 성분들이 호환될 수 없다는 것을 뜻합니다.
또는 아닐 수도 있습니다. 프로테아솜을 차단하는 스태틴계 약물의 능력이 강력한 항암치료제로서의 가능성의 한가지 이유기 때문입니다. 우리가 녹차의 폴리페놀 성분인 EGCG를 사용하는 이유 중 하나도 이것이 프로테아솜 억제성분(proteasome inhibitor)이기 때문입니다. 폴리코사놀(Policosanol)의 지질(lipids)은 실제는 알코올이며, 콜레스테롤 생산에 관한 HMG-CoA 환원효소가 스스로 쇠퇴하게 만들기 위해 콜레스테롤을 흉내 내도록 하는 것입니다. 하루 20 mg의 사용이 필요한 전부입니다. 실제 20 mg의 폴리코사놀(Policosanol)은 10 mg의 로바스태틴(Lovastatin)만큼 콜레스테롤을 낮춰줍니다.
Control of cholesterol synthesis through regulated ER-associated degradation of HMG CoA reductase.
스태틴(statin)계 약물과 폴리코사놀(policosanol)은 호환되어 할 것입니다. 프로테아솜을 차단하는 것이 암세포의 죽음에 중요하다고 생각지는 않습니다. 실은, 폴리코사놀(policosanol)의 사용으로 스태틴(statin)계 약물의 사용량을 낮출 수 있도록 허용할 것이며, 그리하여 전체적인 치료법을 좀더 안전하게 만들 수 있을 것입니다.
스태틴(statin)계 약물은 콜레스테롤 합성을 낮추는 것과는 상관이 없는 다른 작용으로도 중요합니다. 스태틴(Lovastatin) 약물과 조코(Zocor)는 세포막의 LFA-1 (leukocyte function-associated antigen-1) 분자와 직접 결합하는 것으로 알려졌습니다. 만일 백혈병환자라면 이것은 매우 훌륭한 효과를 나타낼 것입니다. 이것은 또한 진행된 에이즈에도 훌륭한 효과를 보입니다. 암치료에 식이요법이나 혹은 폴리코사놀(policosanol) 같은 단일 치료법에 의존하는 것은 아무 효과가 없습니다.
암치료에서 적절한 성분들을 배합하여 사용하는 것은 낮은 용량으로도 탁월한 상승효과(synergy effects)를 만들기 때문입니다.이러한 목적으로 배합 사용되는 또 다른 천연성분은 베르베린(berberine)입니다.천연식물의 알카로이드(alkaloid)인 베르베린(berberine) 역시 스태틴(statin)계 약물처럼 지질합성경로(Mevalonate pathway)를 억제하지만, 베르베린(berberine)의 항암작용은 지질합성 억제와는 다른 별도의 기전을 통해 나타나며, 스태틴(statin)계 약물 사용시 나타나는 부작용이나 역작용이 없어 훨씬 더 효과적입니다. 시놀짐(SinnolZym)에는 베르베린(berberine)을 포함한 지질합성경로(Mevalonate pathway) 억제, 세포주기 차단(cell cycle arrest) 성분들이 적절하게 배합되어 있습니다.
이러한 배합제사용의 목적은 안전한 낮은 복용량으로 다른 성분들이 상승효과를 만들도록 하는 것이며, 암세포를 죽이는 것입니다. 이를 위해서 우리는 좀더 적극적이어야 합니다. 일반적으로 체내의 콜레스테롤을 낮추는 것은 좋습니다. 그러나 우리는 암세포를 죽이려고 이런 분자들을 사용하는 것이므로, 이것은 완전히 다른 문제입니다. 암치료에서 지질대사(lipid metabolism) 조절과 더불어 대단히 중요한 것은 당대사(glucose metabolism)의 조절입니다. 암세포의 가장 보편적인 특성은 당대사(glucose metabolism)와 지질대사(lipid metabolism)가 강화되는 것입니다. 암은 대사질환(metabolic disease)의 하나입니다. 당대사(glucose metabolism)의 조절에 관해서는 별도의 설명을 드릴 것입니다.
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